Badanie fazy 1 komórek NK przypominających pamięć indukowaną przez cytokiny (CIML) z zastosowaniem wenetoklaksu w terapii konsolidacyjnej w AML

Kryteria włączenia do udziału w badaniu (wizyta przesiewowa nr 1):

• Ostra białaczka szpikowa (AML)
• Wiek ≥ 18 lat
• W momencie badania przesiewowego pacjent jest leczony terapią HMA (azacytydyna lub decytabina) + wenetoklaksem i otrzymał co najmniej 1 cykl HMA (azacytydyna lub decytabina) + wenetoklaks. Pacjenci mogli otrzymać inne linie leczenia przed terapią HMA + wenetoklaks, w tym wcześniejszą chemioterapię, ale nie mogli otrzymać wcześniejszego allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.
• Ostatnia biopsja szpiku kostnego w ciągu 2 miesięcy (60 dni) przed datą badania przesiewowego wykazała całkowitą remisję (CR) lub całkowitą remisję z niekompletnym odzyskiem liczby komórek (CRi) lub stan wolny od białaczki morfologicznej (MLFS) (< 5% blastów). Biopsji szpiku kostnego NIE trzeba powtarzać podczas wizyty przesiewowej nr 1. Można wykorzystać historyczny raport z biopsji szpiku kostnego, jeśli został uzyskany w ciągu 2 miesięcy (60 dni) od wizyty przesiewowej nr 1. Biopsja szpiku kostnego zostanie powtórzona podczas wizyty przesiewowej nr 2.
• Ostatnia biopsja szpiku kostnego przeprowadzona w ciągu 2 miesięcy (60 dni) przed datą badania przesiewowego wykazała mierzalną chorobę resztkową (MRD+) za pomocą cytometrii przepływowej, sekwencjonowania nowej generacji lub PCR. Pacjenci z utrzymującymi się mutacjami DNMTA, TET2 lub ASXL1 nie zostaną zakwalifikowani jako MRD+, ponieważ te mutacje DTA są związane z hematopoezą klonalną. Biopsji szpiku kostnego NIE trzeba powtarzać podczas wizyty przesiewowej nr 1. Można wykorzystać historyczny raport z biopsji szpiku kostnego, jeśli został uzyskany w ciągu 2 miesięcy (60 dni) od wizyty przesiewowej nr 1. Biopsja szpiku kostnego zostanie powtórzona podczas wizyty przesiewowej nr 2.

• Obecność molekularnych czynników ryzyka nawrotu w przypadku kontynuacji terapii HMA + wenetoklaksem, zdefiniowanych przez którykolwiek z poniższych, obecnych w momencie rozpoznania lub rozpoczęcia terapii HMA + wenetoklaks (nie muszą one być obecne w momencie przesiewowej biopsji BM):

  • Kariotyp ryzyka niekorzystnego ELN 2022: t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214; t(v;11q23.3)/KMT2A – przegrupowane; t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1; t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP; inv(3)(q21.3q26.2) lub t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1), t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1) -przegrupowane; -5 lub del(5q); -7; Kariotyp złożony, kariotyp monosomalny
  • Mutacje ELN o niekorzystnym ryzyku 2022: dowolna z następujących mutacji: zmutowane TP53, ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 i/lub ZRSR2
  • Dodatkowe mutacje związane z nabytą opornością na wenetoklaks: Zmutowane NRAS, KRAS, FLT3 ITD/TKD
• W momencie badania przesiewowego, w opinii lekarza prowadzącego, pacjent nie jest wystarczająco dobrym kandydatem do poddania się allogenicznemu przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT). Może to być spowodowane zaawansowanym wiekiem, poważnymi chorobami współistniejącymi lub wysokim ryzykiem nawrotu choroby po HSCT bez dodatkowej terapii przed HSCT. Pacjent może potencjalnie kwalifikować się do HSCT w przyszłości, jeśli sytuacja ulegnie zmianie w przyszłości (np. stan sprawności poprawi się dzięki terapii, MRD zostanie wyeliminowana dzięki terapii).
• Status sprawności ECOG ≤2 (patrz dodatek A)
• Dostępny dawca haploidentyczny lub w pełni zgodny z HLA, który chce i kwalifikuje się do pobrania niezmobilizowanego.

• Uczestnicy muszą spełniać następujące funkcje narządów określone poniżej:

  • Bilirubina całkowita: ≤1,5 ​​x górna granica normy w ośrodku (GGN) (z wyjątkiem hemolizy Gilberta lub choroby związanej z chorobą, wówczas < 3 x GGN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x ULN instytucji
  • klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min; oblicza się za pomocą wzoru Cockcrofta Gaulta
  • nasycenie tlenem ≥ 90% w powietrzu pokojowym
  • frakcja wyrzutowa lewej komory > 40%
• Negatywny test ciążowy wyłącznie dla kobiet w wieku rozrodczym.
• Nie jest znany wpływ komórek NK CIML i IL-2 na rozwijający się ludzki płód. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas jego udziału. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner biorą udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem i przez 4 miesiące po podaniu ostatniej dawki IL-2.
• Uczestnicy ze znaną historią lub obecnymi objawami chorób serca lub historią leczenia środkami kardiotoksycznymi powinni przejść kliniczną ocenę ryzyka czynności serca, stosując klasyfikację funkcjonalną New York Heart Association. Aby móc wziąć udział w tym badaniu, uczestnicy powinni mieć klasę 2B lub wyższą.
• Do badania kwalifikują się uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia.
• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. (Zachęcamy do wyrażania zgód w jak największej liczbie języków)
• Pacjenci muszą być w stanie połknąć pigułki.
• W opinii badacza brak laboratoryjnych dowodów na trwającą hemolizę

Kryteria wykluczenia z udziału w badaniu (wizyta przesiewowa nr 1)

• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, przeszczep narządu lub wlew limfocytów dawcy (DLI), terapia komórkami CAR-T lub komórkami NK
• Utrzymująca się toksyczność niehematologiczna stopnia > 1 związana z wcześniejszą terapią; jednakże dopuszczalne jest łysienie, neuropatia czuciowa stopnia ≤ 2 lub innego stopnia ≤ 2, które w ocenie badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa.
• Choroby autoimmunologiczne: Pacjenci z chorobą zapalną jelit w wywiadzie, w tym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna, są wykluczeni z tego badania, podobnie jak pacjenci z chorobą objawową w wywiadzie (np. reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina postępująca układowa [twardzina skóry], toczeń rumieniowaty układowy , autoimmunologiczne zapalenie naczyń [np. ziarniniakowatość Wegenera]) i neuropatia ruchowa uważana za mającą podłoże autoimmunologiczne (np. zespół Guillaina-Barre’go i miastenia gravis). Do badania kwalifikują się pacjenci z chorobą Hashimoto.
• Ogólnoustrojowa terapia kortykosteroidami (> 10 mg prednizonu lub równoważna dawka steroidów ogólnoustrojowych ze wskazań innych niż autoimmunologiczne przez co najmniej 4 tygodnie przed infuzją komórek NK CIML)
• Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania ze względu na nieznane ryzyko teratogenności komórek NK CIML i IL-2 oraz potencjalnego działania teratogennego lub poronnego w przypadku schematu chemioterapii Flu/Cy. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt w następstwie leczenia matki komórkami NK CIML i IL-2, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona w ramach tego badania.
• Uczestnicy będący nosicielami wirusa HIV nie kwalifikują się do udziału w badaniu ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne ze środkami przeciwretrowirusowymi stosowanymi w tym badaniu. Ponadto u tych uczestników występuje zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji w przypadku leczenia supresją szpiku.
• Osoby z aktywnym, niekontrolowanym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C nie kwalifikują się do badania, ponieważ są obarczone wysokim ryzykiem śmiertelnej hepatotoksyczności związanej z leczeniem po terapii kondycjonującej.
• Osoby z innym nowotworem złośliwym w wywiadzie nie kwalifikują się, za wyjątkiem następujących okoliczności: 1. W wywiadzie inny nowotwór złośliwy i całkowita remisja choroby przez co najmniej 2 lata; 2. Zdiagnozowany i leczony w ciągu ostatnich 2 lat z powodu: czerniaka bez przerzutów, usuniętego chirurgicznie (niewymagającego chemioterapii ogólnoustrojowej), raka płaskonabłonkowego skóry i raka prostaty bez przerzutów niewymagającego chemioterapii ogólnoustrojowej.
• Historia ciężkich reakcji alergicznych przypisanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do IL-2 lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Uczestnicy, którzy otrzymują jakiekolwiek inne środki lecznicze w związku z tą chorobą
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa lub zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.
• Niedokrwistość hemolityczna stopnia 2. lub wyższego w wywiadzie (spadek stężenia hemoglobiny >/= 2 g plus laboratoryjne dowody hemolizy) z dowolnej przyczyny

Kryteria włączenia do rozpoczęcia badawczego planu leczenia (wizyta przesiewowa nr 2)

• Pacjent kwalifikował się do protokołu zgodnie z sekcją 3.1.
• Biopsja szpiku kostnego podczas wizyty przesiewowej nr 2 wykazuje < 5% w aspiracie szpiku kostnego (jeśli komórkowość > 20% i nie jest szpakowata). Jeżeli aspirat jest hipokomórkowy i/lub szpakowaty, wymagana jest biopsja rdzeniowa szpiku kostnego, aby wykazać < 5% blastów na podstawie badania immunohistochemicznego.
• Status sprawności ECOG ≤2 (patrz dodatek A)

• Uczestnicy muszą spełniać następujące funkcje laboratoryjne i narządowe określone poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów > 500/mikroL
  • Płytki krwi > 50 000/mikroL
  • Bilirubina całkowita: ≤1,5 ​​x górna granica normy w ośrodku (GGN) (z wyjątkiem hemolizy Gilberta lub choroby związanej z chorobą, wówczas < 3 x GGN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x ULN instytucji
  • klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min; oblicza się za pomocą wzoru Cockcrofta Gaulta
  • nasycenie tlenem ≥ 90% w powietrzu pokojowym
  • frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 40%
• Brak istotnej zmiany stanu klinicznego, która w opinii badacza zwiększałaby ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wlewem CIML NK (np. objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca)
• Negatywny test ciążowy wyłącznie dla kobiet w wieku rozrodczym.
• Pacjenci muszą być w stanie połknąć pigułki.
• Zdaniem badacza brak dowodów na trwającą hemolizę
• Żadnego wenetoklaksu ani HMA przez ≥ 7 dni przed wizytą przesiewową nr 2

Kryteria wykluczenia dotyczące rozpoczęcia badawczego planu leczenia (wizyta przesiewowa nr 2)

• Brak żywych szczepionek w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Brak trwających lub aktywnych infekcji.
• Umiarkowane/silne inhibitory CYP3A, z wyjątkiem leków przeciwgrzybiczych (takich jak pozakonazol, worykonazol), które pacjent przyjmuje i dawka wenetoklaksu została już dostosowana. Są one wykluczone, ponieważ umiarkowane/silne inhibitory CYP3A indukują wyższe stężenie wenetoklaksu, co z kolei niesie ryzyko eliminacji komórek NK CIML.

Kryteria otrzymania wlewu CIML NK

• Odpowiednia czynność narządów w ciągu 24 godzin od wlewu komórek NK, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bilirubina całkowita: ≤1,5 ​​x górna granica normy w ośrodku (GGN) (z wyjątkiem hemolizy Gilberta lub choroby związanej z chorobą, wówczas < 3 x GGN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x ULN instytucji
  • Brak niehematologicznych objawów toksyczności niehematologicznej stopnia ≥3 cyklofosfamidu i fludarabiny kondycjonującej (z wyjątkiem nudności, wymiotów, biegunki lub zaparć stopnia 3).
• Brak istotnej zmiany stanu klinicznego, która w opinii badacza zwiększałaby ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wlewem CIML NK (np. znaczna hipoksemia, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca)
• Brak dowodów na aktywną, niekontrolowaną infekcję. Pacjenci otrzymujący antybiotyki z powodu zakażenia mogą być leczeni, jeśli uzyskali kliniczną odpowiedź na antybiotyki. Przypadki te należy omówić z kierownikiem badania przed podjęciem dalszych działań.
• Brak żywych szczepionek w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Ogólnoustrojowa terapia steroidowa (doustna lub dożylna) w dawce > 10 mg prednizonu lub równoważnej dawce innego leku steroidowego w dniu infuzji komórek NK

Jeżeli w tych momentach zostanie stwierdzone którekolwiek z powyższych kryteriów, należy omówić z PI korzyści/ryzyko kontynuacji wlewu CIML i udokumentować uzasadnienie kierunku działań podjętych w dokumencie regulacyjnym badania. Jednakże pacjent może nadal otrzymywać wlew CIML NK, jeśli zostaną sprawdzone odpowiednie parametry i zarówno posiadacze PI, jak i IND wyrażą zgodę na dalsze postępowanie.

Jeżeli w planowanym dniu infuzji komórek NK CIML nie zostaną spełnione kryteria włączenia/wykluczenia, infuzja komórek NK może zostać opóźniona do 24 godzin, aby umożliwić spełnienie kryteriów włączenia.

Kryteria otrzymania Venetoclaxu

• Odpowiednia czynność narządów w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia wenetoklaksu, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bilirubina całkowita: ≤1,5 ​​x górna granica normy w ośrodku (GGN) (z wyjątkiem hemolizy Gilberta lub choroby związanej z chorobą, wówczas < 3 x GGN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x ULN instytucji
  • Brak niehematologicznych objawów toksyczności niehematologicznej stopnia ≥3 cyklofosfamidu i fludarabiny kondycjonującej (z wyjątkiem nudności, wymiotów, biegunki lub zaparć stopnia 3).
• Brak istotnych zmian w stanie klinicznym, które w opinii badacza zwiększałyby ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem wenetoklaksu (np. znaczna hipoksemia, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, ciężki postępujący zespół rozpadu guza)
• Brak dowodów na aktywną, niekontrolowaną infekcję. Pacjenci otrzymujący antybiotyki z powodu zakażenia mogą być leczeni, jeśli uzyskali kliniczną odpowiedź na antybiotyki. Przypadki te należy omówić z kierownikiem badania przed podjęciem dalszych działań.
• Brak żywych szczepionek w ciągu ostatnich 6 miesięcy