Un estudio de fase 1 de células NK de tipo memoria inducidas por citocinas (CIML) con venetoclax como terapia de consolidación en la leucemia mieloide aguda

Criterios de inclusión para la inscripción al ensayo (visita de selección n.° 1):

• Leucemia mieloide aguda (LMA)
• Edad ≥ 18 años
• En el momento de la selección, el paciente está siendo tratado con terapia con HMA (azacitidina o decitabina) + venetoclax y ha recibido al menos 1 ciclo de HMA (azacitidina o decitabina) + venetoclax. Los pacientes pueden haber recibido otras líneas de terapia antes de la terapia con HMA + venetoclax, incluida la quimioterapia previa, pero no pueden haber recibido un alotrasplante de células madre previo.
• La última biopsia de médula ósea dentro de los 2 meses (60 días) anteriores a la fecha de selección mostró una remisión completa (CR) o una remisión completa con recuperación de recuento incompleto (CRi) o estado libre de leucemia morfológica (MLFS) (<5 % de blastos). NO es necesario repetir la biopsia de médula ósea en la visita de selección n.° 1 y se puede utilizar un informe histórico de biopsia de médula ósea si se obtuvo dentro de los 2 meses (60 días) posteriores a la visita de selección n.° 1. Se repetirá una biopsia de médula ósea en la visita de selección n.º 2.
• La última biopsia de médula ósea dentro de los 2 meses (60 días) anteriores a la fecha de selección mostró enfermedad residual medible (ERM+) mediante citometría de flujo, secuenciación de próxima generación o PCR. Los pacientes con mutaciones persistentes de DNMTA, TET2 o ASXL1 no calificarán como MRD+ ya que estas mutaciones de DTA están asociadas con la hematopoyesis clonal. NO es necesario repetir la biopsia de médula ósea en la visita de selección n.° 1 y se puede utilizar un informe histórico de biopsia de médula ósea si se obtuvo dentro de los 2 meses (60 días) posteriores a la visita de selección n.° 1. Se repetirá una biopsia de médula ósea en la visita de selección n.º 2.

• Presencia de factores de riesgo moleculares de recaída con el tratamiento continuo con HMA + venetoclax según lo definido por cualquiera de los siguientes presentes en el momento del diagnóstico o inicio del tratamiento con HMA + venetoclax (no es necesario que estén presentes en el momento de la biopsia de detección de MO):

  • 2022 Cariotipo de riesgo adverso del ELN: t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214; t(v;11q23.3)/KMT2A-reordenado; t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1; t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP; inv(3)(q21.3q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1), t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-reordenado; -5 o del(5q); -7; Cariotipo complejo, cariotipo monosomal.
  • Mutaciones de riesgo adverso del ELN de 2022: cualquiera de las siguientes mutaciones: TP53, ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 y/o ZRSR2 mutados.
  • Mutaciones adicionales asociadas con la resistencia adquirida a venetoclax: NRAS, KRAS, FLT3 ITD/TKD mutados
• En el momento de la selección, en opinión del médico tratante, el paciente no se considera un candidato suficientemente bueno para someterse a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH). Esto podría deberse a la edad avanzada, comorbilidades significativas o al alto riesgo de recaída de la enfermedad después del TCMH sin terapia adicional antes del TCMH. El paciente podría potencialmente ser elegible para un TCMH en el futuro si la situación cambia en el futuro (p. ej., el estado funcional mejora con la terapia, la ERM se erradica con la terapia).
• Estado funcional ECOG ≤2 (ver Apéndice A)
• Donante relacionado haploidéntico o totalmente compatible con HLA disponible que esté dispuesto y sea elegible para la recolección no movilizada.

• Los participantes deberán cumplir la siguiente función de órgano según se define a continuación:

  • Bilirrubina total: ≤1,5 ​​x límite superior normal institucional (LSN) (excepto hemólisis de Gilbert o relacionada con una enfermedad, entonces < 3 x LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x LSN institucional
  • aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min; calculado por la fórmula de Cockcroft Gault
  • Saturación de oxígeno ≥ 90% en aire ambiente.
  • fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 40%
• Prueba de embarazo negativa únicamente para mujeres en edad fértil.
• Se desconocen los efectos de las células CIML NK y la IL-2 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis de IL-2.
• Los participantes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación de riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la New York Heart Association. Para ser elegible para esta prueba, los participantes deben ser de clase 2B o mejor.
• Los participantes con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. (Se recomienda proporcionar consentimientos en tantos idiomas como sea posible)
• Los sujetos deben poder tragar pastillas.
• No hay evidencia de laboratorio de hemólisis en curso en opinión del investigador.

Criterios de exclusión para la inscripción al ensayo (visita de selección n.° 1)

• Alotrasplante previo de células madre, trasplante de órganos o infusión de linfocitos de donante (DLI), terapia con células CAR-T o células NK
• Toxicidad no hematológica persistente de Grado > 1 relacionada con el tratamiento previo; sin embargo, se aceptan alopecia, neuropatía sensorial de grado ≤ 2 u otro grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el criterio del investigador.
• Enfermedad autoinmune: los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, incluida la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedades sintomáticas (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico). , vasculitis autoinmune [p. ej., granulomatosis de Wegener]) y neuropatía motora considerada de origen autoinmune (p. ej., Síndrome de Guillain-Barré y Miastenia Gravis). Los pacientes con tiroiditis de Hashimoto son elegibles para participar en el estudio.
• Terapia con corticosteroides sistémicos (> 10 mg de prednisona o dosis equivalente de esteroides sistémicos para indicaciones no autoinmunes durante al menos 4 semanas antes de la infusión de células NK de CIML)
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido al riesgo teratogénico desconocido de las células NK CIML y la IL-2 y con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos por el régimen de quimioterapia contra la gripe/Cy. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con células NK CIML e IL-2, se debe suspender la lactancia si la madre recibe tratamiento en este estudio.
• Los participantes VIH positivos no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con los agentes antirretrovirales utilizados en este estudio. Además, estos participantes tienen un mayor riesgo de sufrir infecciones letales cuando se les trata con terapia supresora de médula ósea.
• Las personas con hepatitis B o C activa no controlada no son elegibles ya que tienen un alto riesgo de hepatotoxicidad letal relacionada con el tratamiento después de la terapia de acondicionamiento.
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias: 1. Historia de otra neoplasia maligna y haber tenido una remisión completa de la enfermedad durante al menos 2 años; 2. Diagnosticado y tratado en los últimos 2 años por: melanoma no metastásico, resecado quirúrgicamente (que no necesita quimioterapia sistémica) carcinoma de células escamosas de piel y cáncer de próstata no metastásico que no necesita quimioterapia sistémica.
• Historial de reacciones alérgicas graves atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la IL-2 u otros agentes utilizados en el estudio.
• Participantes que estén recibiendo otros agentes en investigación para esta afección.
• Enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infecciones activas o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o arritmia cardíaca, o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Historia previa de anemia hemolítica de Grado 2 o superior (>/= disminución de 2 g en la hemoglobina más evidencia de laboratorio de hemólisis) por cualquier causa

Criterios de inclusión para iniciar el plan de tratamiento en investigación (visita de selección n.° 2)

• El paciente era elegible para el protocolo según la sección 3.1.
• La biopsia de médula ósea en la visita de selección n.º 2 muestra <5 % en el aspirado de médula ósea (si la celularidad es >20 % y no aspicular). Si el aspirado es hipocelular y/o aspicular, se requiere una biopsia central de médula ósea que muestre <5 % de blastos según la inmunohistoquímica.
• Estado funcional ECOG ≤2 (ver Apéndice A)

• Los participantes deberán cumplir con las siguientes funciones de laboratorio y órganos según se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos > 500/microL
  • Plaquetas > 50.000/microL
  • Bilirrubina total: ≤1,5 ​​x límite superior normal institucional (LSN) (excepto hemólisis de Gilbert o relacionada con una enfermedad, entonces < 3 x LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x LSN institucional
  • aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min; calculado por la fórmula de Cockcroft Gault
  • Saturación de oxígeno ≥ 90% en aire ambiente.
  • fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 40%
• Ningún cambio significativo en el estado clínico que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo de eventos adversos asociados con la infusión de CIML NK (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca)
• Prueba de embarazo negativa únicamente para mujeres en edad fértil.
• Los sujetos deben poder tragar pastillas.
• No hay evidencia de hemólisis en curso en opinión del investigador
• Sin venetoclax ni HMA durante ≥ 7 días antes de la visita de selección n.° 2

Criterios de exclusión para iniciar un plan de tratamiento en investigación (visita de selección n.° 2)

• No vacunas vivas en los últimos 6 meses.
• Sin infecciones activas o en curso.
• Inhibidores moderados/fuertes de CYP3A, excepto medicamentos antimicóticos (como posaconazol, voriconazol) que el paciente está tomando y la dosis de venetoclax ya ha sido ajustada. Estos están excluidos ya que los inhibidores moderados/fuertes de CYP3A inducen niveles más altos de venetoclax, lo que a su vez conlleva el riesgo de eliminación de células NK de CIML.

Criterios para recibir la infusión de CIML NK

• Función adecuada de los órganos dentro de las 24 horas posteriores a la infusión de células NK como se define a continuación:

  • Bilirrubina total: ≤1,5 ​​x límite superior normal institucional (LSN) (excepto hemólisis de Gilbert o relacionada con una enfermedad, entonces < 3 x LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x LSN institucional
  • Sin toxicidades no hematológicas de grado ≥3 del acondicionamiento con ciclofosfamida y fludarabina (excepto náuseas, vómitos, diarrea o estreñimiento de grado 3).
• Ningún cambio significativo en el estado clínico que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo de eventos adversos asociados con la infusión de CIML NK (p. ej., hipoxemia significativa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca)
• No hay evidencia de infección activa y no controlada. Los pacientes que reciben antibióticos para una infección pueden recibir tratamiento si han respondido clínicamente a los antibióticos. Estos casos deben revisarse con el IP del estudio antes de continuar.
• Ninguna vacuna viva en los últimos 6 meses.
• Terapia con esteroides sistémicos (orales o intravenosos) de > 10 mg de prednisona o una dosis equivalente de otro agente esteroide el día de la infusión de células NK

Si se observa alguno de los criterios anteriores en estos momentos, analice con PI los beneficios/riesgos de continuar con la infusión de CIML y documente los fundamentos del curso de acción tomado en la carpeta regulatoria del estudio. Sin embargo, el paciente aún puede recibir la infusión de CIML NK si se revisan los parámetros relevantes y tanto el titular de PI como el de IND están de acuerdo con continuar.

Si no se cumplen los criterios de inclusión/exclusión el día planificado de la infusión de células NK CIML, la infusión de células NK puede retrasarse hasta 24 horas para permitir que se cumplan los criterios de inclusión.

Criterios para recibir Venetoclax

• Función adecuada de los órganos dentro de las 24 horas posteriores al inicio de venetoclax como se define a continuación:

  • Bilirrubina total: ≤1,5 ​​x límite superior normal institucional (LSN) (excepto hemólisis de Gilbert o relacionada con una enfermedad, entonces < 3 x LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x LSN institucional
  • Sin toxicidades no hematológicas de grado ≥3 del acondicionamiento con ciclofosfamida y fludarabina (excepto náuseas, vómitos, diarrea o estreñimiento de grado 3).
• Ningún cambio significativo en el estado clínico que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo de eventos adversos asociados con la administración de venetoclax (p. ej., hipoxemia significativa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca, síndrome de lisis tumoral grave en curso)
• No hay evidencia de infección activa y no controlada. Los pacientes que reciben antibióticos para una infección pueden recibir tratamiento si han respondido clínicamente a los antibióticos. Estos casos deben revisarse con el IP del estudio antes de continuar.
• Ninguna vacuna viva en los últimos 6 meses.