Een fase 1-studie van cytokine-geïnduceerde geheugenachtige (CIML) NK-cellen met Venetoclax als consolidatietherapie bij AML

Inclusiecriteria voor proefinschrijving (screeningsbezoek nr. 1):

• Acute myeloïde leukemie (AML)
• Leeftijd ≥ 18 jaar oud
• Op het moment van de screening wordt de patiënt behandeld met HMA (azacitidine of decitabine) + venetoclax en heeft hij ten minste 1 cyclus HMA (azacitidine of decitabine) + venetoclax gekregen. Patiënten kunnen vóór de behandeling met HMA + venetoclax andere therapielijnen hebben gekregen, inclusief eerdere chemotherapie, maar kunnen geen eerdere allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan.
• De laatste beenmergbiopsie binnen 2 maanden (60 dagen) voorafgaand aan de screeningsdatum toonde een volledige remissie (CR) of volledige remissie met onvolledig tellingsherstel (CRi) of morfologische leukemievrije toestand (MLFS) (< 5% blasten). Beenmergbiopsie hoeft NIET herhaald te worden tijdens screeningsbezoek #1 en een historisch beenmergbiopsierapport kan gebruikt worden als dit binnen 2 maanden (60 dagen) na screeningsbezoek #1 verkregen is. Bij screeningsbezoek nr. 2 wordt een beenmergbiopsie herhaald.
• De laatste beenmergbiopsie binnen 2 maanden (60 dagen) voorafgaand aan de screeningsdatum toonde meetbare residuele ziekte (MRD+) aan via flowcytometrie, next-generation sequencing of PCR. Patiënten met aanhoudende DNMTA-, TET2- of ASXL1-mutaties komen niet in aanmerking voor MRD+, aangezien deze DTA-mutaties geassocieerd zijn met klonale hematopoëse. Beenmergbiopsie hoeft NIET herhaald te worden tijdens screeningsbezoek #1 en een historisch beenmergbiopsierapport kan gebruikt worden als dit binnen 2 maanden (60 dagen) na screeningsbezoek #1 verkregen is. Bij screeningsbezoek nr. 2 wordt een beenmergbiopsie herhaald.

• Aanwezigheid van moleculaire risicofactoren voor terugval bij voortgezette behandeling met HMA + venetoclax zoals gedefinieerd door een van de volgende factoren die aanwezig zijn op het moment van diagnose of start van de behandeling met HMA + venetoclax (deze hoeven niet aanwezig te zijn op het moment van de screening van de BM-biopsie):

  • 2022 ELN karyotype voor ongunstig risico: t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214; t(v;11q23.3)/KMT2A-herschikt; t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1; t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP; inv(3)(q21.3q26.2) of t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1), t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-herschikt; -5 of del(5q); -7; Complex karyotype, monosomaal karyotype
  • ELN-mutaties met ongunstig risico 2022: Een van de volgende mutaties: Gemuteerde TP53, ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 en/of ZRSR2
  • Bijkomende mutaties geassocieerd met verworven resistentie tegen venetoclax: Gemuteerd NRAS, KRAS, FLT3 ITD/TKD
• Op het moment van de screening wordt de patiënt naar het oordeel van de behandelend arts niet voldoende geschikt geacht om een ​​allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) te ondergaan. Dit kan het gevolg zijn van een hogere leeftijd, significante comorbiditeiten of een hoog risico op terugval van de ziekte na HSCT zonder aanvullende therapie voorafgaand aan HSCT. De patiënt zou in de toekomst mogelijk in aanmerking kunnen komen voor een HSCT als de situatie in de toekomst verandert (de prestatiestatus verbetert bijvoorbeeld met therapie, MRD wordt uitgeroeid met therapie).
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (zie bijlage A)
• Beschikbare haplo-identieke of volledig HLA-gematchte donor die bereid en in aanmerking komt voor niet-gemobiliseerde verzameling.

• Deelnemers moeten voldoen aan de volgende orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Totaal bilirubine: ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (behalve Gilbert- of ziektegerelateerde hemolyse, daarna < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionele ULN
  • creatinineklaring ≥ 45 ml/min; berekend met de Cockcroft Gault-formule
  • zuurstofverzadiging ≥ 90% op kamerlucht
  • linkerventrikel-ejectiefractie > 40%
• Negatieve zwangerschapstest alleen voor vrouwen die zwanger kunnen worden.
• De effecten van CIML NK-cellen en IL-2 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en gedurende de duur van de deelname aan de studie. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek en tot 4 maanden na de laatste toediening van de IL-2-dosis.
• Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van een hartaandoening, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om voor deze proef in aanmerking te komen, moeten deelnemers klasse 2B of beter zijn.
• Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek.
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen. (Het verstrekken van toestemmingen in zoveel mogelijk talen wordt aangemoedigd)
• Proefpersonen moeten pillen kunnen slikken.
• Volgens de onderzoeker is er geen laboratoriumbewijs voor aanhoudende hemolyse

Uitsluitingscriteria voor proefinschrijving (screeningsbezoek #1)

• Eerdere allogene stamceltransplantatie, orgaantransplantatie of donorlymfocyteninfusie (DLI), CAR-T-cel- of NK-celtherapie
• Aanhoudende niet-hematologische toxiciteit graad > 1 gerelateerd aan eerdere therapie; alopecia, sensorische neuropathie graad ≤ 2 of andere graad ≤ 2 die op basis van het oordeel van de onderzoeker geen veiligheidsrisico vormen, zijn echter aanvaardbaar.
• Auto-immuunziekte: Patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekten, waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn, zijn uitgesloten van dit onderzoek, evenals patiënten met een voorgeschiedenis van symptomatische ziekten (bijv. reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose [sclerodermie], systemische lupus erythematosus auto-immuunvasculitis [bijv. de ziekte van Wegener]) en motorische neuropathie waarvan wordt aangenomen dat deze van auto-immuunoorsprong is (bijv. Guillain-Barre-syndroom en Myasthenia Gravis). Patiënten met Hashimoto-thyreoïditis komen in aanmerking voor een studie.
• Systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg prednison of een equivalente dosis systemische steroïden voor niet-auto-immuunindicaties gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de CIML NK-celinfusie)
• Zwangere vrouwen zijn van dit onderzoek uitgesloten vanwege het onbekende teratogene risico van CIML NK-cellen en IL-2 en vanwege het potentieel voor teratogene of abortieve effecten door een Flu/Cy-chemotherapieregime. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met CIML NK-cellen en IL-2, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder in dit onderzoek wordt behandeld.
• HIV-positieve deelnemers komen niet in aanmerking vanwege het potentieel voor farmacokinetische interacties met antiretrovirale middelen die in dit onderzoek worden gebruikt. Bovendien lopen deze deelnemers een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergsuppressieve therapie.
• Personen met actieve ongecontroleerde hepatitis B of C komen niet in aanmerking omdat zij een hoog risico lopen op dodelijke, aan de behandeling gerelateerde hepatotoxiciteit na conditioneringstherapie.
• Personen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden: 1. Een voorgeschiedenis van een andere maligniteit en een volledige remissie van de ziekte gedurende ten minste 2 jaar; 2. Gediagnosticeerd en behandeld in de afgelopen 2 jaar voor: niet-gemetastaseerd melanoom, operatief gereseceerd (waar geen systemische chemotherapie voor nodig is), plaveiselcelcarcinoom van de huid en niet-gemetastaseerde prostaatkanker waarvoor geen systemische chemotherapie nodig is.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als IL-2 of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Deelnemers die andere onderzoeksagentia voor deze aandoening krijgen
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris of hartritmestoornissen, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken.
• Voorgeschiedenis van hemolytische anemie graad 2 of hoger (>/= 2 g afname van hemoglobine plus laboratoriumbewijs van hemolyse) door welke oorzaak dan ook

Inclusiecriteria om een ​​behandelplan voor onderzoek te starten (screeningsbezoek nr. 2)

• De patiënt kwam in aanmerking voor het protocol volgens paragraaf 3.1.
• Beenmergbiopsie bij screeningsbezoek nr. 2 toont < 5% in het beenmergaspiraat (indien cellulair > 20% en niet aspiculair). Als het aspiraat hypocellulair en/of aspiculair is, is een beenmergkernbiopsie vereist om op basis van immunohistochemie < 5% blasten aan te tonen.
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (zie bijlage A)

• Deelnemers moeten voldoen aan de volgende laboratorium- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen > 500/microL
  • Bloedplaatjes > 50.000/microL
  • Totaal bilirubine: ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (behalve Gilbert- of ziektegerelateerde hemolyse, daarna < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionele ULN
  • creatinineklaring ≥ 45 ml/min; berekend met de Cockcroft Gault-formule
  • zuurstofverzadiging ≥ 90% op kamerlucht
  • linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) > 40%
• Geen significante verandering in de klinische status die, naar de mening van de onderzoeker, het risico op bijwerkingen geassocieerd met CIML NK-infusie zou verhogen (bijv. symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen)
• Negatieve zwangerschapstest alleen voor vrouwen die zwanger kunnen worden.
• Proefpersonen moeten pillen kunnen slikken.
• Geen bewijs van aanhoudende hemolyse volgens de mening van de onderzoeker
• Geen venetoclax of HMA gedurende ≥ 7 dagen voorafgaand aan screeningsbezoek #2

Uitsluitingscriteria om een ​​behandelplan voor onderzoek te starten (screeningsbezoek nr. 2)

• Geen levende vaccins in de afgelopen 6 maanden.
• Geen aanhoudende of actieve infecties.
• Matige/sterke CYP3A-remmers, met uitzondering van antischimmelmedicijnen (zoals posaconazol, voriconazol) die de patiënt gebruikt en de dosis venetoclax al is aangepast. Deze zijn uitgesloten omdat matige/sterke CYP3A-remmers hogere concentraties venetoclax induceren, wat op zijn beurt het risico met zich meebrengt van eliminatie van CIML-NK-cellen.

Criteria voor het ontvangen van CIML NK-infusie

• Adequate orgaanfunctie binnen 24 uur na infusie van NK-cellen, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Totaal bilirubine: ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (behalve Gilbert- of ziektegerelateerde hemolyse, daarna < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionele ULN
  • Geen graad ≥3 niet-hematologische toxiciteiten van cyclofosfamide en fludarabine conditionering (behalve graad 3 misselijkheid, braken, diarree of constipatie).
• Geen significante verandering in de klinische status die, naar de mening van de onderzoeker, het risico op bijwerkingen geassocieerd met CIML NK-infusie zou verhogen (bijv. significante hypoxemie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina, hartritmestoornissen)
• Geen bewijs van actieve, ongecontroleerde infectie. Patiënten die antibiotica krijgen voor een infectie kunnen worden behandeld als zij klinisch op antibiotica hebben gereageerd. Deze gevallen moeten worden beoordeeld met de studie-PI voordat verder wordt gegaan.
• Geen levende vaccins in de afgelopen 6 maanden
• Systemische behandeling met steroïden (oraal of IV) van > 10 mg prednison of een gelijkwaardige dosis van een ander steroïde op de dag van de NK-celinfusie

Als een van de bovenstaande criteria op deze tijdstippen wordt opgemerkt, bespreek dan met PI de voordelen/risico's van het doorgaan met de CIML-infusie en documenteer de reden voor de gevolgde actie in de studiebinder. De patiënt kan echter nog steeds CIML NK-infusie krijgen als de relevante parameters worden beoordeeld en zowel de PI als de IND-houder akkoord gaan met de procedure.

Als op de geplande dag van de CIML NK-celinfusie niet aan de inclusie-/uitsluitingscriteria wordt voldaan, kan de infusie met NK-cellen maximaal 24 uur worden uitgesteld om wel aan de inclusiecriteria te kunnen voldoen.

Criteria voor het ontvangen van Venetoclax

• Adequate orgaanfunctie binnen 24 uur na het starten van venetoclax, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Totaal bilirubine: ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (behalve Gilbert- of ziektegerelateerde hemolyse, daarna < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionele ULN
  • Geen graad ≥3 niet-hematologische toxiciteiten van cyclofosfamide en fludarabine conditionering (behalve graad 3 misselijkheid, braken, diarree of constipatie).
• Geen significante verandering in de klinische status die, naar de mening van de onderzoeker, het risico zou verhogen op bijwerkingen geassocieerd met toediening van venetoclax (bijv. significante hypoxemie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina, hartaritmie, ernstig aanhoudend tumorlysissyndroom)
• Geen bewijs van actieve, ongecontroleerde infectie. Patiënten die antibiotica krijgen voor een infectie kunnen worden behandeld als zij klinisch op antibiotica hebben gereageerd. Deze gevallen moeten worden beoordeeld met de studie-PI voordat verder wordt gegaan.
• Geen levende vaccins in de afgelopen 6 maanden