Vaiheen 1 tutkimus sytokiini-indusoiduista muistin kaltaisista (CIML) NK-soluista Venetoclaxilla AML:n konsolidointihoitona

Kokeiluun osallistumisen kriteerit (seulontakäynti 1):

• Akuutti myelooinen leukemia (AML)
• Ikä ≥ 18 vuotta vanha
• Seulonnan aikana potilasta hoidetaan HMA:lla (atsasitidiini tai desitabiini) + venetoklaksihoito ja hän on saanut vähintään 1 HMA (atsasitidiini tai desitabiini) + venetoklaksihoitojakso. Potilaat ovat saattaneet saada muita hoitomuotoja ennen HMA + venetoclax -hoitoa, mukaan lukien aikaisempi kemoterapia, mutta he eivät ole saaneet aikaisempaa allogeenista kantasolusiirtoa.
• Viimeinen luuydinbiopsia 2 kuukauden (60 päivän) sisällä ennen seulontapäivää osoitti täydellisen remission (CR) tai täydellisen remission epätäydellisen määrän palautumisen kanssa (CRi) tai morfologisesta leukemiasta vapaan tilan (MLFS) (< 5 % blasteja). Luuydinbiopsiaa EI tarvitse toistaa seulontakäynnillä 1, ja historiallista luuydinbiopsiaraporttia voidaan käyttää, jos se on saatu 2 kuukauden (60 päivän) sisällä seulontakäynnistä 1. Luuydinbiopsia toistetaan seulontakäynnillä #2.
• Viimeinen luuydinbiopsia 2 kuukauden (60 päivän) sisällä ennen seulontapäivää osoitti mitattavissa olevan jäännössairauden (MRD+) joko virtaussytometrillä, seuraavan sukupolven sekvensoinnilla tai PCR:llä. Potilaat, joilla on pysyviä DNMTA-, TET2- tai ASXL1-mutaatioita, eivät kelpaa MRD+:ksi, koska nämä DTA-mutaatiot liittyvät klonaaliseen hematopoieesiin. Luuydinbiopsiaa EI tarvitse toistaa seulontakäynnillä 1, ja historiallista luuydinbiopsiaraporttia voidaan käyttää, jos se on saatu 2 kuukauden (60 päivän) sisällä seulontakäynnistä 1. Luuydinbiopsia toistetaan seulontakäynnillä #2.

• Molekulaaristen riskitekijöiden olemassaolo uusiutumiseen jatkuvan HMA + venetoclax -hoidon aikana, kuten jokin seuraavista on määritelty diagnoosin tai HMA + venetoclax -hoidon alkamishetkellä (näiden ei tarvitse olla läsnä seulonta-BM-biopsian aikana):

  • 2022 ELN:n haitallisen riskin karyotyyppi: t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214; t(v;11q23.3)/KMT2A-järjestetty uudelleen; t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1; t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP; inv(3)(q21.3q26.2) tai t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1), t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-järjestetty uudelleen; -5 tai del(5q); -7; Monimutkainen karyotyyppi, monosomaalinen karyotyyppi
  • 2022 ELN:n haitallisen riskin mutaatiot: Mikä tahansa seuraavista mutaatioista: Mutaatio TP53, ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 ja/tai ZRSR2
  • Lisämutaatiot, jotka liittyvät hankittuun venetoklax-resistenssiin: Mutaatio NRAS, KRAS, FLT3 ITD/TKD
• Potilasta ei pidetä seulonnan aikana riittävän hyvänä ehdokkaana allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) suorittamiseen hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan. Tämä voi johtua joko pitkästä iästä, merkittävistä liitännäissairauksista tai suuresta taudin uusiutumisen riskistä HSCT:n jälkeen ilman lisähoitoa ennen HSCT:tä. Potilas voi mahdollisesti tulla kelpoiseksi HSCT:hen tulevaisuudessa, jos tilanne muuttuu tulevaisuudessa (esim. suorituskyky paranee hoidon myötä, MRD häviää terapialla).
• ECOG-suorituskykytila ​​≤2 (katso liite A)
• Saatavilla haploidenttinen tai täysin HLA-yhteensopiva sukulainen luovuttaja, joka on halukas ja kelvollinen ei-mobilisoituun keräykseen.

• Osallistujien on täytettävä seuraavat elintoiminnot, kuten alla on määritelty:

  • Kokonaisbilirubiini: ≤1,5 ​​x normaalin yläraja (ULN) (paitsi Gilbertin taudista tai sairaudesta johtuva hemolyysi, sitten < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x laitoksen ULN
  • kreatiniinipuhdistuma ≥ 45 ml/min; laskettu Cockcroft Gault -kaavalla
  • happisaturaatio ≥ 90 % huoneilmasta
  • vasemman kammion ejektiofraktio > 40 %
• Negatiivinen raskaustesti vain hedelmällisessä iässä oleville naisille.
• CIML NK -solujen ja IL-2:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia riittävän ehkäisyn (hormonaalisen tai esteen ehkäisymenetelmän, raittiuden) käytöstä ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka ovat mukana tässä protokollassa, on myös suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä ennen tutkimusta ja 4 kuukautta viimeisen IL-2-annoksen annon jälkeen.
• Osallistujilla, joilla on sydänsairauden historia tai tämänhetkiset oireet tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, on tehtävä kliininen riskiarvio sydämen toiminnasta New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen avulla. Ollakseen oikeutettu tähän kokeeseen osallistujien tulee olla luokkaa 2B tai parempi.
• Osallistujat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi häiritä tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia, voivat osallistua tähän tutkimukseen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. (Suostumusten antaminen mahdollisimman monella kielellä on suositeltavaa)
• Tutkittavien on kyettävä nielemään pillereitä.
• Tutkijan mielestä ei ole laboratoriotodisteita meneillään olevasta hemolyysistä

Kokeiluun ilmoittautumisen poissulkemiskriteerit (seulontakäynti 1)

• Aikaisempi allogeeninen kantasolusiirto, elinsiirto tai luovuttajan lymfosyyttiinfuusio (DLI), CAR-T-solu- tai NK-soluhoito
• Jatkuva Grade > 1 ei-hematologinen toksisuus, joka liittyy aikaisempaan hoitoon; Kuitenkin hiustenlähtö, sensorinen neuropatia aste ≤ 2 tai muu aste ≤ 2, joka ei muodosta turvallisuusriskiä tutkijan arvion perusteella, ovat hyväksyttäviä.
• Autoimmuunisairaus: Potilaat, joilla on ollut tulehduksellinen suolistosairaus, mukaan lukien haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti, suljetaan pois tästä tutkimuksesta, samoin kuin potilaat, joilla on ollut oireenmukainen sairaus (esim. nivelreuma, systeeminen progressiivinen skleroosi [skleroderma], systeeminen lupus erythematosus) autoimmuunivaskuliitti [esim. Wegenerin granulomatoosi]) ja motorinen neuropatia, jonka katsotaan olevan autoimmuuniperäinen (esim. Guillain-Barren oireyhtymä ja myasthenia gravis). Hashimoton kilpirauhastulehdusta sairastavat potilaat voivat osallistua tutkimukseen.
• Systeeminen kortikosteroidihoito (> 10 mg prednisonia tai vastaava annos systeemisiä steroideja ei-autoimmuunihoitoaiheisiin vähintään 4 viikkoa ennen CIML NK -soluinfuusiota)
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska CIML NK -solujen ja IL-2:n teratogeeninen riski on tuntematon ja koska Flu/Cy-kemoterapia voi aiheuttaa teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin CIML NK-soluilla ja IL-2:lla hoidetun äidin hoidon seurauksena on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan tässä tutkimuksessa.
• HIV-positiiviset osallistujat eivät ole kelvollisia, koska tässä tutkimuksessa käytettyjen antiretroviraalisten aineiden kanssa on mahdollista farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Lisäksi näillä osallistujilla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla.
• Henkilöt, joilla on aktiivinen kontrolloimaton B- tai C-hepatiitti, eivät ole tukikelpoisia, koska heillä on suuri riski saada kuolemaan johtava hoitoon liittyvä maksatoksisuus kuntoutushoidon jälkeen.
• Henkilöt, joilla on ollut jokin muu pahanlaatuinen kasvain, eivät ole tukikelpoisia paitsi seuraavissa olosuhteissa: 1. Aiemmin muita pahanlaatuisia kasvaimia ja heillä on ollut sairauden täydellinen remissio vähintään 2 vuoden ajan; 2. Diagnosoitu ja hoidettu viimeisen 2 vuoden aikana: ei-metastaattinen melanooma, kirurgisesti leikattu (ei tarvitse systeemistä kemoterapiaa) ihon okasolusyöpä ja ei-metastaattinen eturauhassyöpä, joka ei tarvitse systeemistä kemoterapiaa.
• Aiemmat vakavat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin IL-2 tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.
• Osallistujat, jotka saavat muita tämän tilan tutkimusaineita
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Aiempi asteen 2 tai korkeampi hemolyyttinen anemia (>/= 2 g hemoglobiinin lasku plus laboratoriotodistus hemolyysistä) mistä tahansa syystä

Osallistumiskriteerit tutkivan hoitosuunnitelman aloittamiseen (seulontakäynti 2)

• Potilas oli kelvollinen protokollaan kohdan 3.1 mukaisesti.
• Luuydinbiopsia seulontakäynnillä #2 osoittaa < 5 % luuytimen aspiraatissa (jos soluisuus > 20 % eikä aspikulaarinen). Jos aspiraatti on hyposellulaarista ja/tai aspikulaarista, tarvitaan luuytimen biopsia < 5 % blastien osoittamiseksi immunohistokemian perusteella.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤2 (katso liite A)

• Osallistujien on täytettävä seuraavat laboratorio- ja elintoiminnot, kuten alla on määritelty:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä > 500/mikrol
  • Verihiutaleet > 50 000/mikrol
  • Kokonaisbilirubiini: ≤1,5 ​​x normaalin yläraja (ULN) (paitsi Gilbertin taudista tai sairaudesta johtuva hemolyysi, sitten < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x laitoksen ULN
  • kreatiniinipuhdistuma ≥ 45 ml/min; laskettu Cockcroft Gault -kaavalla
  • happisaturaatio ≥ 90 % huoneilmasta
  • vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) > 40 %
• Ei merkittävää kliinisen tilan muutosta, joka tutkijan mielestä lisäisi CIML NK -infuusioon liittyvien haittatapahtumien riskiä (esim. oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö)
• Negatiivinen raskaustesti vain hedelmällisessä iässä oleville naisille.
• Tutkittavien on kyettävä nielemään pillereitä.
• Ei todisteita meneillään olevasta hemolyysistä tutkijan mielestä
• Ei venetoklaksia tai HMA:ta ≥ 7 päivään ennen seulontakäyntiä #2

Poissulkemiskriteerit tutkivan hoitosuunnitelman aloittamiseksi (seulontakäynti 2)

• Ei eläviä rokotteita viimeisen 6 kuukauden aikana.
• Ei jatkuvia tai aktiivisia infektioita.
• Kohtalaiset/voimakkaat CYP3A:n estäjät paitsi sienilääkkeet (kuten posakonatsoli, vorikonatsoli), joita potilas käyttää, ja venetoklaxin annosta on jo säädetty. Nämä ovat poissuljettuja, koska CYP3A:n kohtalaiset/voimakkaat estäjät indusoivat korkeampia venetoklaksin lääketasoja, mikä puolestaan ​​sisältää CIML-NK-solujen eliminaation riskin.

Kriteerit CIML NK -infuusion saamiselle

• Riittävä elimen toiminta 24 tunnin sisällä NK-soluinfuusion jälkeen, kuten alla on määritelty:

  • Kokonaisbilirubiini: ≤1,5 ​​x normaalin yläraja (ULN) (paitsi Gilbertin taudista tai sairaudesta johtuva hemolyysi, sitten < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x laitoksen ULN
  • Ei syklofosfamidin ja fludarabiinin hoitoon liittyvää asteen ≥ 3 ei-hematologista toksisuutta (lukuun ottamatta asteen 3 pahoinvointia, oksentelua, ripulia tai ummetusta).
• Ei merkittävää kliinisen tilan muutosta, joka tutkijan mielestä lisäisi CIML NK -infuusioon liittyvien haittatapahtumien riskiä (esim. merkittävä hypoksemia, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö)
• Ei todisteita aktiivisesta, hallitsemattomasta infektiosta. Potilaita, jotka saavat antibiootteja infektioon, voidaan hoitaa, jos he ovat reagoineet kliinisesti antibiooteihin. Nämä tapaukset tulee tarkistaa tutkimuksen PI:n kanssa ennen jatkamista.
• Ei eläviä rokotteita viimeisen 6 kuukauden aikana
• Systeeminen steroidihoito (oraalinen tai IV) > 10 mg prednisonia tai vastaava annos muuta steroidiainetta NK-soluinfuusiopäivänä

Jos jokin yllä olevista kriteereistä havaitaan näinä aikoina, keskustele PI:n kanssa CIML-infuusion etenemisen hyödyistä/riskeistä ja dokumentoi toiminnan perustelut tutkimuksen säätelykansiossa. Potilas voi kuitenkin silti saada CIML NK -infuusiota, jos asiaankuuluvat parametrit tarkistetaan ja sekä PI:n että IND:n haltija suostuvat jatkamaan.

Jos sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit eivät täyty suunniteltuna CIML-NK-soluinfuusion päivänä, NK-soluinfuusiota voidaan lykätä jopa 24 tuntia, jotta sisällyttämiskriteerit täyttyvät.

Venetoclaxin saamisen kriteerit

• Riittävä elinten toiminta 24 tunnin sisällä venetoklaksin aloittamisesta, kuten alla on määritelty:

  • Kokonaisbilirubiini: ≤1,5 ​​x normaalin yläraja (ULN) (paitsi Gilbertin taudista tai sairaudesta johtuva hemolyysi, sitten < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x laitoksen ULN
  • Ei syklofosfamidin ja fludarabiinin hoitoon liittyvää asteen ≥ 3 ei-hematologista toksisuutta (lukuun ottamatta asteen 3 pahoinvointia, oksentelua, ripulia tai ummetusta).
• Ei merkittävää kliinisen tilan muutosta, joka tutkijan mielestä lisäisi venetoklaksin antamiseen liittyvien haittatapahtumien riskiä (esim. merkittävä hypoksemia, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, vaikea jatkuva kasvainlyysioireyhtymä)
• Ei todisteita aktiivisesta, hallitsemattomasta infektiosta. Potilaita, jotka saavat antibiootteja infektioon, voidaan hoitaa, jos he ovat reagoineet kliinisesti antibiooteihin. Nämä tapaukset tulee tarkistaa tutkimuksen PI:n kanssa ennen jatkamista.
• Ei eläviä rokotteita viimeisen 6 kuukauden aikana