Studie 1. fáze cytokinem indukovaných NK buněk podobných paměti (CIML) s venetoclaxem jako konsolidační terapií u AML

Kritéria zahrnutí pro zkušební registraci (kontrolní návštěva č. 1):

• Akutní myeloidní leukémie (AML)
• Věk ≥ 18 let
• V době screeningu je pacient léčen terapií HMA (azacitidin nebo decitabin) + venetoklax a absolvoval alespoň 1 cyklus HMA (azacitidin nebo decitabin) + venetoklax. Pacienti mohli před terapií HMA + venetoklaxem dostávat jiné linie terapie, včetně předchozí chemoterapie, ale nemohli předtím podstoupit alogenní transplantaci kmenových buněk.
• Poslední biopsie kostní dřeně během 2 měsíců (60 dnů) před datem screeningu prokázala kompletní remisi (CR) nebo kompletní remisi s neúplným obnovením počtu (CRi) nebo stav bez morfologické leukémie (MLFS) (< 5 % blastů). Biopsii kostní dřeně NELZE opakovat při screeningové návštěvě č. 1 a lze použít historickou zprávu o biopsii kostní dřeně, pokud byla získána do 2 měsíců (60 dnů) od screeningové návštěvy č. 1. Biopsie kostní dřeně bude opakována při screeningové návštěvě č. 2.
• Poslední biopsie kostní dřeně během 2 měsíců (60 dnů) před datem screeningu prokázala měřitelné reziduální onemocnění (MRD+) buď průtokovou cytometrií, sekvenováním nové generace nebo PCR. Pacienti s přetrvávajícími mutacemi DNMTA, TET2 nebo ASXL1 nebudou kvalifikováni jako MRD+, protože tyto mutace DTA jsou spojeny s klonální hematopoézou. Biopsii kostní dřeně NELZE opakovat při screeningové návštěvě č. 1 a lze použít historickou zprávu o biopsii kostní dřeně, pokud byla získána do 2 měsíců (60 dnů) od screeningové návštěvy č. 1. Biopsie kostní dřeně bude opakována při screeningové návštěvě č. 2.

• Přítomnost molekulárních rizikových faktorů pro relaps s pokračující terapií HMA + venetoklaxem, jak je definováno některým z následujících, přítomných v době diagnózy nebo zahájení léčby HMA + venetoklaxem (ty nemusí být přítomny v době screeningové biopsie BM):

  • 2022 ELN karyotyp nepříznivého rizika: t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214; t(v;llq23.3)/KMT2A-přeuspořádáno; t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1; t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP; inv(3)(q21.3q26.2) nebo t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1), t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-přeskupeno; -5 nebo del(5q); -7; Komplexní karyotyp, monosomální karyotyp
  • 2022 ELN nepříznivé rizikové mutace: Jakákoli z následujících mutací: Mutované TP53, ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 a/nebo ZRSR2
  • Další mutace spojené se získanou rezistencí vůči venetoklaxu: mutované NRAS, KRAS, FLT3 ITD/TKD
• V době screeningu není pacient podle názoru ošetřujícího lékaře považován za dostatečně vhodného kandidáta pro podstoupení alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT). To by mohlo být způsobeno buď pokročilým věkem, významnými komorbiditami nebo vysokým rizikem relapsu onemocnění po HSCT bez další terapie před HSCT. Pacient by se v budoucnu mohl potenciálně stát způsobilým pro HSCT, pokud se situace v budoucnu změní (např. výkonnostní stav se zlepší léčbou, MRD se léčbou vymýtí).
• Stav výkonu ECOG ≤2 (viz příloha A)
• Dostupný haploidentický nebo plně HLA odpovídající příbuzný dárce, který je ochotný a způsobilý pro nemobilizovaný odběr.

• Účastníci musí splňovat následující orgánové funkce, jak je definováno níže:

  • Celkový bilirubin: ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (kromě Gilbertovy hemolýzy nebo hemolýzy související s onemocněním, pak < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institucionální ULN
  • clearance kreatininu ≥ 45 ml/min; vypočítaný podle Cockcroft Gaultova vzorce
  • nasycení kyslíkem ≥ 90 % vzduchu v místnosti
  • ejekční frakce levé komory > 40 %
• Negativní těhotenský test pouze pro ženy ve fertilním věku.
• Účinky CIML NK buněk a IL-2 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce před studií a do 4 měsíců po podání poslední dávky IL-2.
• Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto zkoušku, účastníci by měli mít třídu 2B nebo lepší.
• Do této studie jsou způsobilí účastníci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. (Doporučujeme poskytnout souhlas v co největším počtu jazyků)
• Subjekty musí být schopny polykat pilulky.
• Žádné laboratorní důkazy o probíhající hemolýze podle názoru zkoušejícího

Kritéria vyloučení pro zkušební registraci (kontrolní návštěva č. 1)

• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk, transplantace orgánů nebo infuze dárcovských lymfocytů (DLI), terapie CAR-T buňkami nebo NK buňkami
• Přetrvávající stupeň > 1 nehematologické toxicity související s předchozí léčbou; avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiný stupeň ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné.
• Autoimunitní onemocnění: Pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev, včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby, jsou z této studie vyloučeni, stejně jako pacienti s anamnézou symptomatického onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes autoimunitní vaskulitida [např. Wegenerova granulomatóza]) a motorická neuropatie autoimunitního původu (např. Guillain-Barre syndrom a Myasthenia Gravis). Pacienti s Hashimotovou tyreoiditidou jsou způsobilí ke studiu.
• Léčba systémovými kortikosteroidy (> 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávka systémových steroidů pro neautoimunitní indikace po dobu nejméně 4 týdnů před infuzí CIML NK buněk)
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny z důvodu neznámého teratogenního rizika CIML NK buněk a IL-2 a s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků při režimu chemoterapie Flu/Cy. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky CIML NK buňkami a IL-2, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena v této studii.
• HIV pozitivní účastníci jsou nezpůsobilí kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí s antiretrovirovými látkami použitými v této studii. Kromě toho jsou tito účastníci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
• Jedinci s aktivní nekontrolovanou hepatitidou B nebo C nejsou způsobilí, protože jsou po kondicionační terapii vystaveni vysokému riziku smrtelné hepatotoxicity související s léčbou.
• Jedinci s anamnézou jiné malignity jsou nezpůsobilí s výjimkou následujících okolností: 1. Anamnéza jiné malignity a měli úplnou remisi onemocnění po dobu alespoň 2 let; 2. Diagnostikováno a léčeno během posledních 2 let pro: nemetastazující melanom, chirurgicky resekovaný (nevyžadující systémovou chemoterapii), spinocelulární karcinom kůže a nemetastazující karcinom prostaty nevyžadující systémovou chemoterapii.
• Historie závažných alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako IL-2 nebo jiné látky použité ve studii.
• Účastníci, kteří dostávají jiné vyšetřovací látky pro tento stav
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris nebo srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Předchozí anamnéza hemolytické anémie stupně 2 nebo vyšší (>/= 2g pokles hemoglobinu plus laboratorní důkaz hemolýzy) z jakékoli příčiny

Kritéria začlenění pro zahájení vyšetřovacího léčebného plánu (screeningová návštěva č. 2)

• Pacient byl způsobilý pro protokol podle části 3.1.
• Biopsie kostní dřeně při screeningové návštěvě č. 2 ukazuje < 5 % v aspirátu kostní dřeně (pokud je celularita > 20 % a není aspikulární). Pokud je aspirát hypocelulární a/nebo aspikulární, je nutná biopsie jádra kostní dřeně, aby se na základě imunohistochemie prokázalo < 5 % blastů.
• Stav výkonu ECOG ≤2 (viz příloha A)

• Účastníci musí splňovat následující laboratorní a orgánové funkce, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů > 500/mikroL
  • Krevní destičky > 50 000/mikroL
  • Celkový bilirubin: ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (kromě Gilbertovy hemolýzy nebo hemolýzy související s onemocněním, pak < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institucionální ULN
  • clearance kreatininu ≥ 45 ml/min; vypočítaný podle Cockcroft Gaultova vzorce
  • nasycení kyslíkem ≥ 90 % vzduchu v místnosti
  • ejekční frakce levé komory (LVEF) > 40 %
• Žádná významná změna klinického stavu, která by podle názoru zkoušejícího zvýšila riziko nežádoucích účinků spojených s infuzí CIML NK (např. symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie)
• Negativní těhotenský test pouze pro ženy ve fertilním věku.
• Subjekty musí být schopny polykat pilulky.
• Žádné důkazy o probíhající hemolýze podle názoru zkoušejícího
• Žádný venetoklax nebo HMA po dobu ≥ 7 dní před screeningovou návštěvou č. 2

Kritéria vyloučení pro zahájení vyšetřovacího léčebného plánu (screeningová návštěva č. 2)

• Žádné živé vakcíny během posledních 6 měsíců.
• Žádné probíhající nebo aktivní infekce.
• Středně silné/silné inhibitory CYP3A kromě antimykotik (jako je posakonazol, vorikonazol), které pacient užívá a dávka venetoklaxu již byla upravena. Ty jsou vyloučeny, protože středně silné/silné inhibitory CYP3A indukují vyšší hladiny venetoklaxu, což zase nese riziko eliminace CIML NK buněk.

Kritéria pro příjem infuze CIML NK

• Přiměřená funkce orgánů do 24 hodin po infuzi NK buněk, jak je definováno níže:

  • Celkový bilirubin: ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (kromě Gilbertovy hemolýzy nebo hemolýzy související s onemocněním, pak < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institucionální ULN
  • Žádná nehematologická toxicita cyklofosfamidu a fludarabinu stupně ≥3 (kromě nevolnosti, zvracení, průjmu nebo zácpy stupně 3).
• Žádná významná změna klinického stavu, která by podle názoru zkoušejícího zvýšila riziko nežádoucích účinků spojených s infuzí CIML NK (např. významná hypoxémie, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie)
• Žádný důkaz aktivní, nekontrolované infekce. Pacienti, kteří dostávají antibiotika na infekci, mohou být léčeni, pokud klinicky reagovali na antibiotika. Tyto případy by měly být před pokračováním přezkoumány s PI studie.
• Žádné živé vakcíny během posledních 6 měsíců
• Systémová léčba steroidy (perorální nebo IV) > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávka jiného steroidního činidla v den infuze NK buněk

Pokud je v těchto časových bodech zaznamenáno kterékoli z výše uvedených kritérií, prodiskutujte prosím s PI výhody/rizika pokračování v infuzi CIML a zdokumentujte zdůvodnění postupu přijatého v regulačním pořadači studie. Pacient však může stále dostat infuzi CIML NK, pokud budou přezkoumány příslušné parametry a držitel PI i IND souhlasí s pokračováním.

Pokud nejsou kritéria pro zařazení/vyloučení splněna v plánovaný den infuze CIML NK buněk, může být infuze NK buněk odložena až o 24 hodin, aby bylo možné splnit kritéria pro zařazení.

Kritéria pro příjem Venetoclaxu

• Přiměřená funkce orgánů do 24 hodin od zahájení venetoklaxu, jak je definováno níže:

  • Celkový bilirubin: ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (kromě Gilbertovy hemolýzy nebo hemolýzy související s onemocněním, pak < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institucionální ULN
  • Žádná nehematologická toxicita cyklofosfamidu a fludarabinu stupně ≥3 (kromě nevolnosti, zvracení, průjmu nebo zácpy stupně 3).
• Žádná významná změna klinického stavu, která by podle názoru zkoušejícího zvyšovala riziko nežádoucích účinků spojených s podáváním venetoklaxu (např. významná hypoxémie, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, závažný pokračující syndrom z rozpadu nádoru)
• Žádný důkaz aktivní, nekontrolované infekce. Pacienti, kteří dostávají antibiotika na infekci, mohou být léčeni, pokud klinicky reagovali na antibiotika. Tyto případy by měly být před pokračováním přezkoumány s PI studie.
• Žádné živé vakcíny během posledních 6 měsíců