Et fase 1-studie af cytokin-inducerede hukommelseslignende (CIML) NK-celler med Venetoclax som konsolideringsterapi i AML

Inklusionskriterier for prøvetilmelding (screeningsbesøg nr. 1):

• Akut myeloid leukæmi (AML)
• Alder ≥ 18 år
• På tidspunktet for screeningen er patienten i behandling med HMA(azacitidin eller decitabin) + venetoclax-terapi og har modtaget mindst 1 cyklus af HMA (azacitidin eller decitabin) + venetoclax. Patienter kan have modtaget andre behandlingslinjer forud for HMA + venetoclax-behandling, inklusive tidligere kemoterapi, men kan ikke have modtaget en tidligere allogen stamcelletransplantation.
• Sidste knoglemarvsbiopsi inden for 2 måneder (60 dage) før screeningsdatoen viste en fuldstændig remission (CR) eller fuldstændig remission med ufuldstændig gendannelse af tal (CRi) eller morfologisk leukæmifri tilstand (MLFS) (< 5 % blaster). Knoglemarvsbiopsi behøver IKKE at blive gentaget ved screeningsbesøg #1, og en historisk knoglemarvsbiopsirapport kan bruges, hvis den blev opnået inden for 2 måneder (60 dage) efter screeningsbesøg #1. En knoglemarvsbiopsi vil blive gentaget ved screeningsbesøg #2.
• Sidste knoglemarvsbiopsi inden for 2 måneder (60 dage) før screeningsdatoen viste målbar restsygdom (MRD+) ved enten flowcytometri, næste generations sekventering eller PCR. Patienter med vedvarende DNMTA-, TET2- eller ASXL1-mutationer vil ikke kvalificere sig som MRD+, da disse DTA-mutationer er forbundet med klonal hæmatopoiese. Knoglemarvsbiopsi behøver IKKE at blive gentaget ved screeningsbesøg #1, og en historisk knoglemarvsbiopsirapport kan bruges, hvis den blev opnået inden for 2 måneder (60 dage) efter screeningsbesøg #1. En knoglemarvsbiopsi vil blive gentaget ved screeningsbesøg #2.

• Tilstedeværelse af molekylære risikofaktorer for tilbagefald med fortsat HMA + venetoclax-terapi som defineret ved et af følgende tilstedeværende på tidspunktet for diagnosen eller starten af ​​HMA + venetoclax-terapi (disse behøver ikke at være til stede på tidspunktet for screening af BM-biopsien):

  • 2022 ELN uønsket risiko karyotype: t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214; t(v;11q23.3)/KMT2A-omarrangeret; t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1; t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP; inv(3)(q21.3q26.2) eller t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1), t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-omarrangeret; -5 eller del(5q); -7; Kompleks karyotype, monosomal karyotype
  • 2022 ELN uønskede risikomutationer: Enhver af følgende mutationer: Muteret TP53, ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 og/eller ZRSR2
  • Yderligere mutationer forbundet med erhvervet resistens over for venetoclax: muteret NRAS, KRAS, FLT3 ITD/TKD
• På screeningstidspunktet anses patienten for ikke at være en god nok kandidat til at gennemgå allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) efter den behandlende læges vurdering. Dette kan enten skyldes fremskreden alder, signifikante komorbiditeter eller høj risiko for sygdomstilbagefald efter HSCT uden yderligere behandling forud for HSCT. Patienten kan potentielt blive berettiget til en HSCT i fremtiden, hvis situationen ændrer sig i fremtiden (f.eks. forbedres præstationsstatus med terapi, MRD er udryddet med terapi).
• ECOG ydeevnestatus ≤2 (se appendiks A)
• Tilgængelig haploidentisk eller fuldt HLA-matchet relateret donor, der er villig og kvalificeret til ikke-mobiliseret indsamling.

• Deltagere skal opfylde følgende organfunktion som defineret nedenfor:

  • Total bilirubin: ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (undtagen Gilberts eller sygdomsrelateret hæmolyse, derefter < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionel ULN
  • kreatininclearance ≥ 45 ml/min; beregnet ved hjælp af Cockcroft Gault-formlen
  • iltmætning ≥ 90 % på rumluft
  • venstre ventrikel ejektionsfraktion > 40 %
• Negativ graviditetstest kun for kvinder i den fødedygtige alder.
• Virkningerne af CIML NK-celler og IL-2 på det menneskelige foster under udvikling er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og i hele undersøgelsesdeltagelsens varighed. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen og indtil 4 måneder efter den sidste IL-2-dosisadministration.
• Deltagere med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal deltagerne være klasse 2B eller bedre.
• Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. (Det opfordres til at give samtykke på så mange sprog som muligt)
• Forsøgspersoner skal kunne sluge piller.
• Ingen laboratoriebeviser for igangværende hæmolyse efter investigator

Eksklusionskriterier for prøvetilmelding (screeningsbesøg nr. 1)

• Tidligere allogen stamcelletransplantation, organtransplantation eller donorlymfocytinfusion (DLI), CAR-T-celle- eller NK-celleterapi
• Vedvarende grad > 1 ikke-hæmatologisk toksicitet relateret til tidligere behandling; dog er alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2 eller anden Grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering, acceptable.
• Autoimmun sygdom: Patienter med en historie med inflammatorisk tarmsygdom, herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom, er udelukket fra denne undersøgelse, ligesom patienter med en historie med symptomatisk sygdom (f.eks. leddegigt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus , autoimmun vaskulitis [f.eks. Wegener's Granulomatosis]) og motorisk neuropati betragtet som af autoimmun oprindelse (f.eks. Guillain-Barre Syndrom og Myasthenia Gravis). Patienter med Hashimotos thyroiditis er berettiget til at gå på undersøgelse.
• Systemisk kortikosteroidbehandling (> 10 mg prednison eller tilsvarende dosis systemiske steroider til ikke-autoimmune indikationer i mindst 4 uger før CIML NK-celleinfusion)
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse på grund af den ukendte teratogene risiko ved CIML NK-celler og IL-2 og med potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger ved Flu/Cy-kemoterapi. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med CIML NK-celler og IL-2, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles i denne undersøgelse.
• HIV-positive deltagere er ikke berettigede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med anti-retrovirale midler anvendt i denne undersøgelse. Derudover har disse deltagere øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi.
• Personer med aktiv ukontrolleret hepatitis B eller C er ikke kvalificerede, da de har høj risiko for dødelig behandlingsrelateret hepatotoksicitet efter konditioneringsbehandling.
• Personer med en anamnese med en anden malignitet er ikke berettigede undtagen under følgende omstændigheder: 1. Anamnese med anden malignitet og har haft fuldstændig remission af sygdommen i mindst 2 år; 2. Diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 2 år for: ikke-metastatisk melanom, kirurgisk resekeret (ikke behov for systemisk kemoterapi) pladecellecarcinom i hud og ikke-metastatisk prostatacancer, der ikke har behov for systemisk kemoterapi.
• Anamnese med alvorlige allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som IL-2 eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler for denne tilstand
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris eller hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Tidligere hæmolytisk anæmi af grad 2 eller højere (>/= 2 g fald i hæmoglobin plus laboratoriebevis for hæmolyse) uanset årsag

Inklusionskriterier for at starte undersøgelsesbehandlingsplan (screeningsbesøg nr. 2)

• Patienten var berettiget til protokol i henhold til afsnit 3.1.
• Knoglemarvsbiopsi ved screeningsbesøg nr. 2 viser < 5 % i knoglemarvsaspiratet (hvis cellularitet > 20 % og ikke aspikulært). Hvis aspiratet er hypocellulært og/eller aspikulært, er knoglemarvskernebiopsi påkrævet for at vise < 5 % blaster baseret på immunhistokemi.
• ECOG ydeevnestatus ≤2 (se appendiks A)

• Deltagerne skal opfylde følgende laboratorie- og organfunktioner som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal > 500/mikroL
  • Blodplader > 50.000/mikroL
  • Total bilirubin: ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (undtagen Gilberts eller sygdomsrelateret hæmolyse, derefter < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionel ULN
  • kreatininclearance ≥ 45 ml/min; beregnet ved hjælp af Cockcroft Gault-formlen
  • iltmætning ≥ 90 % på rumluft
  • venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) > 40 %
• Ingen signifikant ændring i den kliniske status, der efter investigators mening ville øge risikoen for bivirkninger forbundet med CIML NK-infusion (f.eks. symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina, hjertearytmi)
• Negativ graviditetstest kun for kvinder i den fødedygtige alder.
• Forsøgspersoner skal kunne sluge piller.
• Ingen tegn på igangværende hæmolyse efter investigator
• Ingen venetoclax eller HMA i ≥ 7 dage før screeningsbesøg #2

Eksklusionskriterier for at starte undersøgelsesbehandlingsplan (screeningsbesøg #2)

• Ingen levende vacciner inden for de sidste 6 måneder.
• Ingen igangværende eller aktive infektioner.
• Moderate/stærke hæmmere af CYP3A undtagen svampedræbende medicin (såsom posaconazol, voriconazol), som patienten er på, og dosis af venetoclax er allerede blevet justeret. Disse er udelukket, da moderate/stærke hæmmere af CYP3A inducerer højere lægemiddelniveauer af venetoclax, som igen medfører risikoen for eliminering af CIML NK-celler.

Kriterier for at modtage CIML NK-infusion

• Tilstrækkelig organfunktion inden for 24 timer efter NK-celleinfusion som defineret nedenfor:

  • Total bilirubin: ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (undtagen Gilberts eller sygdomsrelateret hæmolyse, derefter < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionel ULN
  • Ingen grad ≥3 ikke-hæmatologisk toksicitet af cyclophosphamid og fludarabin-konditionering (undtagen grad 3 kvalme, opkastning, diarré eller forstoppelse).
• Ingen signifikant ændring i den kliniske status, der efter investigators mening ville øge risikoen for bivirkninger forbundet med CIML NK-infusion (f.eks. signifikant hypoxæmi, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina, hjertearytmi)
• Ingen tegn på aktiv, ukontrolleret infektion. Patienter, der får antibiotika for en infektion, kan behandles, hvis de klinisk har reageret på antibiotika. Disse sager bør gennemgås med undersøgelsens PI, før du fortsætter.
• Ingen levende vacciner inden for de sidste 6 måneder
• Systemisk steroidbehandling (oral eller IV) af > 10 mg prednison eller tilsvarende dosis af andet steroidmiddel på dagen for NK-celleinfusion

Hvis nogle af ovenstående kriterier er noteret på disse tidspunkter, bedes du diskutere fordelene/risiciene ved at fortsætte med CIML-infusionen med PI og dokumentere begrundelsen for handlingsforløbet i undersøgelsesregulativ binder. Patienten kan dog stadig modtage CIML NK-infusion, hvis relevante parametre gennemgås, og både PI- og IND-indehaveren er enige om at fortsætte.

Hvis inklusions-/eksklusionskriterierne ikke er opfyldt på den planlagte dag for CIML NK-celle-infusion, kan NK-celle-infusionen blive forsinket i op til 24 timer for at gøre det muligt at opfylde inklusionskriterierne.

Kriterier for at modtage Venetoclax

• Tilstrækkelig organfunktion inden for 24 timer efter initiering af venetoclax som defineret nedenfor:

  • Total bilirubin: ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (undtagen Gilberts eller sygdomsrelateret hæmolyse, derefter < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionel ULN
  • Ingen grad ≥3 ikke-hæmatologisk toksicitet af cyclophosphamid og fludarabin-konditionering (undtagen grad 3 kvalme, opkastning, diarré eller forstoppelse).
• Ingen signifikant ændring i den kliniske status, som efter investigatorens mening ville øge risikoen for bivirkninger forbundet med venetoclax-administration (f.eks. signifikant hypoxæmi, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina, hjertearytmi, alvorligt igangværende tumorlysissyndrom)
• Ingen tegn på aktiv, ukontrolleret infektion. Patienter, der får antibiotika for en infektion, kan behandles, hvis de klinisk har reageret på antibiotika. Disse sager bør gennemgås med undersøgelsens PI, før du fortsætter.
• Ingen levende vacciner inden for de sidste 6 måneder