Um estudo de fase 1 de células NK semelhantes a memória induzida por citocinas (CIML) com Venetoclax como terapia de consolidação em LMA

Critérios de inclusão para inscrição no estudo (visita de triagem nº 1):

• Leucemia mieloide aguda (LMA)
• Idade ≥ 18 anos
• No momento da triagem, o paciente está sendo tratado com terapia com HMA (azacitidina ou decitabina) + venetoclax e recebeu pelo menos 1 ciclo de HMA (azacitidina ou decitabina) + venetoclax. Os pacientes podem ter recebido outras linhas de terapia antes da terapia com HMA + venetoclax, incluindo quimioterapia anterior, mas não podem ter recebido um transplante alogênico anterior de células-tronco.
• A última biópsia de medula óssea dentro de 2 meses (60 dias) antes da data de triagem mostrou uma remissão completa (CR) ou remissão completa com recuperação de contagem incompleta (CRi) ou estado morfológico livre de leucemia (MLFS) (<5% de blastos). A biópsia da medula óssea NÃO precisa ser repetida na consulta de triagem nº 1 e um relatório histórico da biópsia da medula óssea pode ser usado se tiver sido obtido dentro de 2 meses (60 dias) da consulta de triagem nº 1. Uma biópsia da medula óssea será repetida na consulta de triagem nº 2.
• A última biópsia de medula óssea realizada 2 meses (60 dias) antes da data de triagem mostrou doença residual mensurável (MRD+) por citometria de fluxo, sequenciamento de próxima geração ou PCR. Pacientes com mutações persistentes de DNMTA, TET2 ou ASXL1 não serão qualificados como MRD+, pois essas mutações de DTA estão associadas à hematopoiese clonal. A biópsia da medula óssea NÃO precisa ser repetida na consulta de triagem nº 1 e um relatório histórico da biópsia da medula óssea pode ser usado se tiver sido obtido dentro de 2 meses (60 dias) da consulta de triagem nº 1. Uma biópsia da medula óssea será repetida na consulta de triagem nº 2.

• Presença de fatores de risco moleculares para recidiva com a continuação da terapia com HMA + venetoclax, conforme definido por qualquer um dos seguintes presentes no momento do diagnóstico ou início da terapia com HMA + venetoclax (estes não precisam estar presentes no momento da biópsia de triagem da BM):

  • Cariótipo de risco adverso 2022 ELN: t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214; t(v;11q23.3)/KMT2A rearranjado; t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1; t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP; inv(3)(q21.3q26.2) ou t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1), t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-reorganizado; -5 ou del(5q); -7; Cariótipo complexo, cariótipo monossomal
  • Mutações de risco adverso 2022 ELN: Qualquer uma das seguintes mutações: TP53 mutado, ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 e/ou ZRSR2
  • Mutações adicionais associadas à resistência adquirida ao venetoclax: NRAS mutado, KRAS, FLT3 ITD/TKD
• No momento da triagem, o paciente não é considerado um candidato suficientemente bom para se submeter ao transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas (TCTH), na opinião do médico assistente. Isso pode ser devido à idade avançada, comorbidades significativas ou alto risco de recidiva da doença após o TCTH sem terapia adicional antes do TCTH. O paciente pode potencialmente tornar-se elegível para um TCTH no futuro se a situação mudar no futuro (por exemplo, o status de desempenho melhora com a terapia, a DRM é erradicada com a terapia).
• Status de desempenho ECOG ≤2 (ver Apêndice A)
• Doador aparentado haploidêntico ou totalmente compatível com HLA disponível que esteja disposto e seja elegível para coleta não mobilizada.

• Os participantes devem cumprir as seguintes funções de órgão, conforme definido abaixo:

  • Bilirrubina total: ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN) (exceto hemólise de Gilbert ou relacionada à doença, então < 3 x LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x ULN institucional
  • depuração de creatinina ≥ 45 mL/min; calculado pela fórmula de Cockcroft Gault
  • saturação de oxigênio ≥ 90% no ar ambiente
  • fração de ejeção do ventrículo esquerdo > 40%
• Teste de gravidez negativo apenas para mulheres com potencial para engravidar.
• Os efeitos das células CIML NK e da IL-2 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente. Homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo e até 4 meses após a administração da última dose de IL-2.
• Os participantes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ser submetidos a uma avaliação clínica do risco da função cardíaca utilizando a Classificação Funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este ensaio, os participantes devem ser da classe 2B ou superior.
• Participantes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem potencial para interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este ensaio.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. (É incentivado o fornecimento de consentimentos no maior número de idiomas possível)
• Os participantes devem ser capazes de engolir comprimidos.
• Nenhuma evidência laboratorial de hemólise contínua na opinião do investigador

Critérios de exclusão para inscrição no estudo (visita de triagem nº 1)

• Transplante alogênico prévio de células-tronco, transplante de órgãos ou infusão de linfócitos de doadores (DLI), terapia com células CAR-T ou células NK
• Toxicidade não hematológica persistente de grau > 1 relacionada à terapia anterior; no entanto, alopecia, neuropatia sensorial Grau ≤ 2 ou outro Grau ≤ 2 que não constituam um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis.
• Doença autoimune: Pacientes com histórico de doença inflamatória intestinal, incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn, são excluídos deste estudo, assim como pacientes com histórico de doença sintomática (por exemplo, artrite reumatóide, esclerose sistêmica progressiva [esclerodermia], lúpus eritematoso sistêmico , vasculite autoimune [por exemplo, Granulomatose de Wegener]) e neuropatia motora considerada de origem autoimune (por exemplo, Síndrome de Guillain-Barré e Miastenia Gravis). Pacientes com tireoidite de Hashimoto são elegíveis para estudar.
• Terapia com corticosteroides sistêmicos (> 10 mg de prednisona ou dose equivalente de esteroides sistêmicos para indicações não autoimunes por pelo menos 4 semanas antes da infusão de células NK CIML)
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido ao risco teratogênico desconhecido das células CIML NK e IL-2 e ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos pelo regime de quimioterapia Gripe/Cy. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com células NK CIML e IL-2, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada neste estudo.
• Os participantes HIV-positivos são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com agentes anti-retrovirais utilizados neste estudo. Além disso, esses participantes correm risco aumentado de infecções letais quando tratados com terapia supressora de medula óssea.
• Indivíduos com hepatite B ou C ativa não controlada são inelegíveis, pois apresentam alto risco de hepatotoxicidade letal relacionada ao tratamento após terapia de condicionamento.
• Indivíduos com histórico de outra malignidade são inelegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias: 1. História de outra malignidade e teve remissão completa da doença por pelo menos 2 anos; 2. Diagnosticado e tratado nos últimos 2 anos para: melanoma não metastático, ressecado cirurgicamente (sem necessidade de quimioterapia sistêmica) carcinoma espinocelular de pele e câncer de próstata não metastático que não necessita de quimioterapia sistêmica.
• História de reações alérgicas graves atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à IL-2 ou outros agentes utilizados no estudo.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação para esta condição
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável ou arritmia cardíaca, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• História prévia de anemia hemolítica de Grau 2 ou superior (diminuição >/= 2g na hemoglobina mais evidência laboratorial de hemólise) por qualquer causa

Critérios de inclusão para iniciar o plano de tratamento investigacional (visita de triagem nº 2)

• O paciente era elegível para o protocolo conforme seção 3.1.
• A biópsia de medula óssea na consulta de triagem nº 2 mostra < 5% no aspirado de medula óssea (se celularidade > 20% e não aspicular). Se o aspirado for hipocelular e/ou aspicular, a biópsia da medula óssea será necessária para mostrar < 5% de blastos com base na imuno-histoquímica.
• Status de desempenho ECOG ≤2 (ver Apêndice A)

• Os participantes devem atender às seguintes funções laboratoriais e orgânicas, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos > 500/microL
  • Plaquetas > 50.000/microL
  • Bilirrubina total: ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN) (exceto hemólise de Gilbert ou relacionada à doença, então < 3 x LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x ULN institucional
  • depuração de creatinina ≥ 45 mL/min; calculado pela fórmula de Cockcroft Gault
  • saturação de oxigênio ≥ 90% no ar ambiente
  • fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 40%
• Nenhuma mudança significativa no estado clínico que, na opinião do investigador, aumentaria o risco de eventos adversos associados à infusão de CIML NK, (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina instável, arritmia cardíaca)
• Teste de gravidez negativo apenas para mulheres com potencial para engravidar.
• Os participantes devem ser capazes de engolir comprimidos.
• Nenhuma evidência de hemólise contínua na opinião do investigador
• Sem venetoclax ou HMA por ≥ 7 dias antes da consulta de triagem nº 2

Critérios de exclusão para iniciar o plano de tratamento investigacional (visita de triagem nº 2)

• Nenhuma vacina viva nos últimos 6 meses.
• Sem infecções contínuas ou ativas.
• Inibidores moderados/fortes do CYP3A, exceto medicamentos antifúngicos (como posaconazol, voriconazol) que o paciente está tomando e a dose de venetoclax já foi ajustada. Estes são excluídos porque os inibidores moderados/fortes do CYP3A induzem níveis mais elevados de venetoclax, que por sua vez acarretam o risco de eliminação das células NK CIML.

Critérios para receber infusão CIML NK

• Função orgânica adequada dentro de 24 horas após a infusão de células NK, conforme definido abaixo:

  • Bilirrubina total: ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN) (exceto hemólise de Gilbert ou relacionada à doença, então < 3 x LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x ULN institucional
  • Sem toxicidades não hematológicas de Grau ≥3 de ciclofosfamida e condicionamento de fludarabina (exceto náuseas, vômitos, diarréia ou constipação de Grau 3).
• Nenhuma mudança significativa no estado clínico que, na opinião do investigador, aumentaria o risco de eventos adversos associados à infusão de CIML NK, (por exemplo, hipoxemia significativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina instável, arritmia cardíaca)
• Nenhuma evidência de infecção ativa e não controlada. Os pacientes que recebem antibióticos para uma infecção podem ser tratados se responderem clinicamente aos antibióticos. Esses casos devem ser revisados ​​com o PI do estudo antes de prosseguir.
• Nenhuma vacina viva nos últimos 6 meses
• Terapia sistêmica com esteroides (oral ou IV) > 10 mg de prednisona ou dose equivalente de outro agente esteroide no dia da infusão de células NK

Se algum dos critérios acima for observado nesses momentos, discuta com o PI os benefícios/riscos de prosseguir com a infusão de CIML e documente a justificativa para o curso de ação tomado no fichário regulatório do estudo. No entanto, o paciente ainda pode receber infusão de CIML NK se os parâmetros relevantes forem revisados ​​e tanto o titular do PI quanto o IND concordarem com o procedimento.

Se os critérios de inclusão/exclusão não forem atendidos no dia planejado da infusão de células NK CIML, a infusão de células NK pode ser adiada por até 24 horas para permitir que os critérios de inclusão sejam atendidos.

Critérios para receber Venetoclax

• Função orgânica adequada dentro de 24 horas após o início de venetoclax, conforme definido abaixo:

  • Bilirrubina total: ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN) (exceto hemólise de Gilbert ou relacionada à doença, então < 3 x LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x ULN institucional
  • Sem toxicidades não hematológicas de Grau ≥3 de ciclofosfamida e condicionamento de fludarabina (exceto náuseas, vômitos, diarréia ou constipação de Grau 3).
• Nenhuma alteração significativa no estado clínico que, na opinião do investigador, aumentaria o risco de eventos adversos associados à administração de venetoclax (por exemplo, hipoxemia significativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina instável, arritmia cardíaca, síndrome de lise tumoral grave em curso)
• Nenhuma evidência de infecção ativa e não controlada. Os pacientes que recebem antibióticos para uma infecção podem ser tratados se responderem clinicamente aos antibióticos. Esses casos devem ser revisados ​​com o PI do estudo antes de prosseguir.
• Nenhuma vacina viva nos últimos 6 meses