使用 Venetoclax 作为 AML 巩固疗法的细胞因子诱导记忆样 (CIML) NK 细胞的 1 期研究

试验注册的纳入标准（筛选访问#1）：

• 急性髓系白血病（AML）
• 年龄≥18岁
• 在筛选时，患者正在接受 HMA（阿扎胞苷或地西他滨）+ 维奈托克治疗，并且已接受至少 1 个周期的 HMA（阿扎胞苷或地西他滨）+ 维奈托克。 患者可以在 HMA + Venetoclax 治疗之前接受过其他疗法，包括先前的化疗，但不能接受先前的同种异体干细胞移植。
• 筛选日期前 2 个月（60 天）内的最后一次骨髓活检显示完全缓解 (CR) 或完全缓解伴计数不完全恢复 (CRi) 或形态学无白血病状态 (MLFS)（原始细胞 < 5%）。 在第 1 次筛选访视时不需要重复骨髓活检，如果历史性骨髓活检报告是在第 1 次筛选访视后 2 个月（60 天）内获得的，则可以使用该报告。 将在第二次筛选访视时重复进行骨髓活检。
• 筛选日期前 2 个月（60 天）内的最后一次骨髓活检显示通过流式细胞术、下一代测序或 PCR 可测量残留病灶 (MRD+)。 具有持续性 DNMTA、TET2 或 ASXL1 突变的患者不符合 MRD+ 资格，因为这些 DTA 突变与克隆造血相关。 在第 1 次筛选访视时不需要重复骨髓活检，如果历史性骨髓活检报告是在第 1 次筛选访视后 2 个月（60 天）内获得的，则可以使用该报告。 将在第二次筛选访视时重复进行骨髓活检。

• 持续 HMA + 维奈托克治疗复发的分子危险因素的存在，定义为诊断或开始 HMA + 维奈托克治疗时存在以下任何一项（这些在筛查 BM 活检时不需要存在）：

  • 2022 ELN 不良风险核型：t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214； t(v;11q23.3)/KMT2A-重排； t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1; t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP; inv(3)(q21.3q26.2) 或 t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2、MECOM(EVI1)、t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-重排； -5或del(5q)； -7;复杂核型、单体核型
  • 2022 ELN不良风险突变：以下任何一种突变：突变的TP53、ASXL1、BCOR、EZH2、RUNX1、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1和/或ZRSR2
  • 与获得性维奈托克耐药相关的其他突变：NRAS、KRAS、FLT3 ITD/TKD 突变
• 在筛选时，治疗医生认为患者不适合接受同种异体造血干细胞移植（HSCT）。 这可能是由于高龄、显着的合并症或 HSCT 后疾病复发的高风险，而在 HSCT 之前没有额外的治疗。 如果未来情况发生变化（例如，体能状态随着治疗而改善、MRD 通过治疗而根除），患者将来可能有资格接受 HSCT。
• ECOG 表现状态 ≤2（见附录 A）
• 可用的半相合或 HLA 完全匹配的相关捐赠者愿意且有资格进行非动员收集。

• 参与者必须满足以下定义的以下器官功能：

  • 总胆红素：≤1.5 x 机构正常上限 (ULN)（吉尔伯特溶血或疾病相关溶血除外，则 < 3 x ULN）
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)：≤3 x 机构 ULN
  • 肌酐清除率≥45mL/分钟；通过 Cockcroft Gault 公式计算
  • 室内空气中氧饱和度 ≥ 90%
  • 左心室射血分数 > 40%
• 妊娠试验阴性仅适用于有生育能力的女性。
• CIML NK 细胞和 IL-2 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 因此，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前以及最后一次 IL-2 剂量给药后 4 个月内采取适当的避孕措施。
• 有已知心脏病史或当前症状，或有心脏毒性药物治疗史的参与者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要获得参加本次试验的资格，参与者应达到 2B 级或更高级别。
• 患有既往或并发恶性肿瘤的受试者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，有资格参加本试验。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。 （鼓励以尽可能多的语言提供同意）
• 受试者必须能够吞咽药丸。
• 研究者认为没有持续溶血的实验室证据

试验注册的排除标准（筛选访问#1）

• 既往异体干细胞移植、器官移植或供体淋巴细胞输注 (DLI)、CAR-T 细胞或 NK 细胞治疗
• 与先前治疗相关的持续> 1级非血液学毒性；然而，脱发、感觉神经病变≤2级或其他经研究者判断不构成安全风险的≤2级是可以接受的。
• 自身免疫性疾病：有炎症性肠病病史的患者，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，以及有症状性疾病病史的患者（例如类风湿性关节炎、系统性进行性硬化症[硬皮病]、系统性红斑狼疮）被排除在本研究之外。 、自身免疫性血管炎[例如，韦格纳肉芽肿病]）和被认为是自身免疫性起源的运动神经病（例如， 格林-巴利综合征和重症肌无力）。 桥本甲状腺炎患者有资格继续研究。
• 全身皮质类固醇治疗（针对非自身免疫适应症，在 CIML NK 细胞输注前至少 4 周使用 > 10 mg 泼尼松或等效剂量的全身类固醇）
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 CIML NK 细胞和 IL-2 的致畸风险未知，并且 Flu/Cy 化疗方案可能产生致畸或堕胎作用。 由于使用 CIML NK 细胞和 IL-2 治疗母亲后，哺乳婴儿中存在继发不良事件的未知但潜在的风险，因此如果母亲在本研究中接受治疗，则应停止母乳喂养。
• HIV 阳性参与者不符合资格，因为本研究中使用的抗逆转录病毒药物可能与药代动力学相互作用。 此外，这些参与者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。
• 患有未受控制的活动性乙型或丙型肝炎的个体不符合资格，因为他们在预处理治疗后面临与致命治疗相关的肝毒性的高风险。
• 有其他恶性肿瘤病史的个人不符合资格，但以下情况除外： 1. 有其他恶性肿瘤病史且疾病完全缓解至少 2 年； 2. 过去2年内诊断和治疗过：非转移性黑色素瘤、手术切除（不需要全身化疗）的皮肤鳞状细胞癌和不需要全身化疗的非转移性前列腺癌。
• 因与 IL-2 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物而产生的严重过敏反应史。
• 正在接受任何其他针对这种情况的研究药物的参与者
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或心律失常，或限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况。
• 任何原因导致的 2 级或以上溶血性贫血病史（>/= 血红蛋白减少 2g 加上溶血的实验室证据）

开始研究治疗计划的纳入标准（筛选访视#2）

• 患者符合第 3.1 节规定的方案。
• 第 2 次筛选访视时的骨髓活检显示，骨髓抽吸物中的细胞含量 < 5%（如果细胞含量 > 20% 并且不是针状的）。 如果抽吸物细胞少和/或针状，则需要进行骨髓核心活检，以显示基于免疫组织化学的原始细胞 < 5%。
• ECOG 表现状态 ≤2（见附录 A）

• 参与者必须满足以下定义的实验室和器官功能：

  • 绝对中性粒细胞计数 > 500/μL
  • 血小板 > 50,000/微升
  • 总胆红素：≤1.5 x 机构正常上限 (ULN)（吉尔伯特溶血或疾病相关溶血除外，则 < 3 x ULN）
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)：≤3 x 机构 ULN
  • 肌酐清除率≥45mL/分钟；通过 Cockcroft Gault 公式计算
  • 室内空气中氧饱和度 ≥ 90%
  • 左心室射血分数 (LVEF) > 40%
• 研究者认为，临床状态没有显着变化会增加与 CIML NK 输注相关的不良事件的风险（例如症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常）
• 妊娠试验阴性仅适用于有生育能力的女性。
• 受试者必须能够吞咽药丸。
• 研究者认为没有持续溶血的证据
• 筛选访视 #2 前 ≥ 7 天未使用 Venetoclax 或 HMA

开始研究性治疗计划的排除标准（筛选访视#2）

• 过去 6 个月内没有接种过活疫苗。
• 没有持续或活跃的感染。
• 中度/强效 CYP3A 抑制剂，但患者正在服用的抗真菌药物（如泊沙康唑、伏立康​​唑）和已调整维奈托克的剂量除外。 这些被排除在外，因为 CYP3A 的中度/强效抑制剂会诱导较高的维奈托克药物水平，进而带来 CIML NK 细胞消除的风险。

接受 CIML NK 输注的标准

• NK 细胞输注后 24 小时内器官功能充足，定义如下：

  • 总胆红素：≤1.5 x 机构正常上限 (ULN)（吉尔伯特溶血或疾病相关溶血除外，则 < 3 x ULN）
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)：≤3 x 机构 ULN
  • 环磷酰胺和氟达拉滨调理后无≥3级非血液学毒性（3级恶心、呕吐、腹泻或便秘除外）。
• 研究者认为，临床状态没有显着变化会增加与 CIML NK 输注相关的不良事件的风险（例如，显着低氧血症、症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常）
• 没有证据表明存在活跃的、不受控制的感染。 接受抗生素治疗感染的患者如果对抗生素有临床反应，则可以接受治疗。 在继续之前，应与研究 PI 一起审查这些案例。
• 过去 6 个月内没有接种过活疫苗
• 在 NK 细胞输注当天进行 > 10mg 泼尼松或同等剂量的其他类固醇药物的全身类固醇治疗（口服或静脉注射）

如果在这些时间点注意到上述任何标准，请与 PI 讨论继续进行 CIML 输注的好处/风险，并在研究监管活页夹中记录采取行动的理由。 然而，如果审查了相关参数并且 PI 和 IND 持有人都同意继续进行，患者仍可以接受 CIML NK 输注。

如果在计划的 CIML NK 细胞输注日未满足纳入/排除标准，则 NK 细胞输注可能会延迟最多 24 小时，以便满足纳入标准。

接受维奈托克的标准

• 开始使用 Venetoclax 后 24 小时内器官功能充足，定义如下：

  • 总胆红素：≤1.5 x 机构正常上限 (ULN)（吉尔伯特溶血或疾病相关溶血除外，则 < 3 x ULN）
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)：≤3 x 机构 ULN
  • 环磷酰胺和氟达拉滨调理后无≥3级非血液学毒性（3级恶心、呕吐、腹泻或便秘除外）。
• 研究者认为，临床状态没有显着变化会增加与维奈托克给药相关的不良事件的风险（例如，显着低氧血症、症状性充血性心力衰竭、不稳定心绞痛、心律失常、严重的持续性肿瘤溶解综合征）
• 没有证据表明存在活跃的、不受控制的感染。 接受抗生素治疗感染的患者如果对抗生素有临床反应，则可以接受治疗。 在继续之前，应与研究 PI 一起审查这些案例。
• 过去 6 个月内没有接种过活疫苗