A citokin-indukált memóriaszerű (CIML) NK-sejtek első fázisú vizsgálata Venetoclax-szal mint konszolidációs terápia AML-ben

Felvételi kritériumok a próbafelvételhez (1. szűrési látogatás):

• Akut mieloid leukémia (AML)
• Életkor ≥ 18 év
• A szűrés idején a páciens HMA (azacitidin vagy decitabin) + venetoclax terápiában részesül, és legalább 1 ciklus HMA (azacitidin vagy decitabin) + venetoclax kezelésben részesült. A betegek a HMA + venetoclax terápia előtt kaphattak más terápiát, beleértve a korábbi kemoterápiát is, de nem kaphattak előzetesen allogén őssejt-transzplantációt.
• A szűrési dátumot megelőző 2 hónapon (60 napon) belüli utolsó csontvelő-biopszia teljes remissziót (CR) vagy teljes remissziót mutatott nem teljes count helyreállítással (CRi) vagy morfológiai leukémia mentes állapotot (MLFS) (<5% blasztok). A csontvelő-biopsziát NEM kell megismételni az 1. szűrési vizit alkalmával, és a történelmi csontvelő-biopsziás jelentés is használható, ha azt az 1. szűrési látogatást követő 2 hónapon (60 napon) belül megkapták. A 2. szűrési vizit alkalmával a csontvelő-biopsziát megismétlik.
• A szűrési dátumot megelőző 2 hónapon belüli utolsó csontvelő-biopszia mérhető reziduális betegséget (MRD+) mutatott akár áramlási citometriával, akár következő generációs szekvenálással vagy PCR-rel. A perzisztens DNMTA, TET2 vagy ASXL1 mutációkkal rendelkező betegek nem minősülnek MRD+-nak, mivel ezek a DTA-mutációk klonális vérképzéssel járnak. A csontvelő-biopsziát NEM kell megismételni az 1. szűrési vizit alkalmával, és a történelmi csontvelő-biopsziás jelentés is használható, ha azt az 1. szűrési látogatást követő 2 hónapon (60 napon) belül megkapták. A 2. szűrési vizit alkalmával a csontvelő-biopsziát megismétlik.

• A HMA + venetoclax terápia folytatásával járó relapszus molekuláris kockázati tényezői a diagnózis felállításakor vagy a HMA + venetoclax terápia megkezdésekor az alábbiakban meghatározottak szerint (ezeknek nem kell jelen lenniük a szűrő BM biopszia idején):

  • 2022 ELN káros kockázati kariotípus: t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214; t(v;11q23.3)/KMT2A-átrendezve; t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1; t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP; inv(3)(q21.3q26.2) vagy t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1), t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-átrendezve; -5 vagy del(5q); -7; Komplex kariotípus, monoszomális kariotípus
  • 2022 ELN káros kockázatú mutációk: A következő mutációk bármelyike: Mutált TP53, ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 és/vagy ZRSR2
  • A venetoclax elleni szerzett rezisztenciával kapcsolatos további mutációk: Mutált NRAS, KRAS, FLT3 ITD/TKD
• A szűrés időpontjában a beteg a kezelőorvos véleménye szerint nem elég jó jelölt az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) elvégzésére. Ennek oka lehet az előrehaladott életkor, a jelentős társbetegségek vagy a betegség kiújulásának magas kockázata a HSCT után, a HSCT előtti további terápia nélkül. A páciens a jövőben potenciálisan jogosulttá válhat HSCT-re, ha a helyzet a jövőben megváltozik (pl. a teljesítmény státusza javul a terápiával, az MRD terápiával megszűnik).
• ECOG teljesítmény állapota ≤2 (lásd az A függeléket)
• Rendelkezésre álló haploidentikus vagy teljesen HLA-egyeztetett rokon donor, amely hajlandó és alkalmas nem mobilizált gyűjtésre.

• A résztvevőknek teljesíteniük kell a következő szervi funkciókat az alábbiak szerint:

  • Összes bilirubin: ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (kivéve Gilbert-kór vagy betegséggel összefüggő hemolízis, akkor <3-szor a normálérték felső határa)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x intézményi ULN
  • kreatinin-clearance ≥ 45 ml/perc; a Cockcroft Gault képlet alapján számítjuk ki
  • oxigéntelítettség ≥ 90% a szoba levegőjén
  • bal kamrai ejekciós frakció > 40%
• Negatív terhességi teszt csak fogamzóképes nők számára.
• A CIML NK-sejtek és az IL-2 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt és az utolsó IL-2 adag beadása után 4 hónapig.
• Azoknál a résztvevőknél, akiknek a kórtörténetében vagy jelenlegi tünetei vannak szívbetegségben, vagy a kórelőzményben kardiotoxikus szerekkel kezeltek, klinikai kockázatértékelést kell végezniük a szívműködésről a New York Heart Association funkcionális osztályozása alapján. Ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a kísérletben, a résztvevőknek 2B vagy jobb osztályúaknak kell lenniük.
• Azok a résztvevők, akik korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganatban szenvedtek, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolja a vizsgálati rend biztonságossági vagy hatásossági értékelését, jogosultak ebbe a vizsgálatba.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot. (A hozzájárulások lehető legtöbb nyelven történő megadása javasolt)
• Az alanyoknak képesnek kell lenniük a tabletták lenyelésére.
• A vizsgáló véleménye szerint nincs laboratóriumi bizonyíték a folyamatban lévő hemolízisre

Kizárási kritériumok a próbafelvételhez (1. szűrési látogatás)

• Korábbi allogén őssejt transzplantáció, szervátültetés vagy donor limfocita infúzió (DLI), CAR-T sejt vagy NK sejt terápia
• Perzisztáló > 1. fokozatú nem hematológiai toxicitás a korábbi kezeléshez kapcsolódóan; mindazonáltal alopecia, ≤ 2-es fokozatú szenzoros neuropátia vagy más ≤ 2-es fokozat, amely a vizsgáló megítélése alapján nem jelent biztonsági kockázatot, elfogadható.
• Autoimmun betegség: Azok a betegek, akiknek anamnézisében gyulladásos bélbetegség, beleértve a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-betegséget, kizárták a vizsgálatból, csakúgy, mint azok a betegek, akiknek a kórelőzményében tüneti betegség (pl. rheumatoid arthritis, szisztémás progresszív szklerózis [scleroderma], szisztémás lupus erythematosus) szerepelt. , autoimmun vasculitis [pl. Wegener-granulomatosis]) és autoimmun eredetű motoros neuropátia (pl. Guillain-Barre szindróma és Myasthenia Gravis). A Hashimoto-féle pajzsmirigygyulladásban szenvedő betegek tanulmányozásra jogosultak.
• Szisztémás kortikoszteroid terápia (> 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű dózis szisztémás szteroid nem autoimmun indikációk esetén legalább 4 hétig a CIML NK sejt infúzió előtt)
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a CIML NK-sejtek és az IL-2 ismeretlen teratogén kockázata, valamint az Flu/Cy kemoterápia teratogén vagy abortuszt okozó hatása miatt. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya CIML NK sejtekkel és IL-2-vel történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ebben a vizsgálatban kezelik.
• A HIV-pozitív résztvevők nem jogosultak a vizsgálatban alkalmazott antiretrovirális szerekkel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a résztvevőknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket.
• Az aktív, nem kontrollált hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő egyének nem jogosultak arra, hogy a kondicionáló terápia után nagy a kockázata a halálos, kezeléssel összefüggő hepatotoxicitásnak.
• Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganat szerepel, nem támogathatók, kivéve a következő körülményeket: 1. Egyéb rosszindulatú daganat a kórelőzményében, és legalább 2 éve teljes remisszióban szenvednek a betegségük; 2. Az elmúlt 2 évben diagnosztizált és kezelt: nem metasztatikus melanoma, sebészileg reszekált (szisztémás kemoterápiát nem igénylő) bőrlaphámrák és nem áttétes prosztatarák, amely nem igényel szisztémás kemoterápiát.
• Súlyos allergiás reakciók, amelyek az IL-2-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy a vizsgálatban használt egyéb anyagoknak tulajdoníthatók.
• Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak erre az állapotra
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist vagy a szívritmuszavart, vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Korábbi 2. vagy magasabb fokozatú hemolitikus anémia (>/= 2g hemoglobin csökkenés plusz a hemolízis laboratóriumi bizonyítéka) bármilyen okból

Bevonási kritériumok a vizsgálati kezelési terv megkezdéséhez (2. szűrési látogatás)

• A beteg jogosult volt a 3.1 pont szerinti protokollra.
• A 2. szűrési vizit alkalmával végzett csontvelő-biopszia < 5% -ot mutat a csontvelő-aspirátumban (ha a sejtesség > 20% és nem aszpicularis). Ha az aspirátum hipocelluláris és/vagy aszpikuláris, csontvelő-mag biopsziára van szükség ahhoz, hogy az immunhisztokémia alapján < 5% blasztot mutasson.
• ECOG teljesítmény állapota ≤2 (lásd az A függeléket)

• A résztvevőknek teljesíteniük kell a következő laboratóriumi és szervi funkciókat az alábbiakban meghatározottak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám > 500/mikroL
  • Vérlemezkék > 50 000/mikroL
  • Összes bilirubin: ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (kivéve Gilbert-kór vagy betegséggel összefüggő hemolízis, akkor <3-szor a normálérték felső határa)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x intézményi ULN
  • kreatinin-clearance ≥ 45 ml/perc; a Cockcroft Gault képlet alapján számítjuk ki
  • oxigéntelítettség ≥ 90% a szoba levegőjén
  • bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) > 40%
• Nincs olyan jelentős változás a klinikai státuszban, amely a vizsgáló véleménye szerint növelné a CIML NK infúzióval összefüggő nemkívánatos események kockázatát (pl. tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, instabil angina, szívritmuszavar)
• Negatív terhességi teszt csak fogamzóképes nők számára.
• Az alanyoknak képesnek kell lenniük a tabletták lenyelésére.
• A vizsgáló véleménye szerint nincs bizonyíték a folyamatban lévő hemolízisre
• A 2. szűrési vizit előtt ≥ 7 napig nem volt Venetoclax vagy HMA

Kizárási kritériumok a vizsgálati kezelési terv megkezdéséhez (2. szűrési látogatás)

• Nincs élő vakcina az elmúlt 6 hónapban.
• Nincsenek folyamatban lévő vagy aktív fertőzések.
• Közepes/erős CYP3A inhibitorok, kivéve a gombaellenes gyógyszereket (például pozakonazolt, vorikonazolt), amelyeket a beteg szed, és a venetoclax adagját már módosították. Ezek kizártak, mivel a CYP3A mérsékelt/erős inhibitorai magasabb venetoclax gyógyszerszintet indukálnak, ami viszont magában hordozza a CIML NK sejtek eliminációjának kockázatát.

A CIML NK infúzió fogadásának kritériumai

• Megfelelő szervműködés az NK-sejt-infúziót követő 24 órán belül, az alábbiak szerint:

  • Összes bilirubin: ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (kivéve Gilbert-kór vagy betegséggel összefüggő hemolízis, akkor <3-szor a normálérték felső határa)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x intézményi ULN
  • Nincs ≥3. fokozatú nem hematológiai toxicitás a ciklofoszfamid és fludarabin kondicionálás során (kivéve a 3. fokozatú hányingert, hányást, hasmenést vagy székrekedést).
• Nincs olyan jelentős változás a klinikai státuszban, amely a vizsgáló véleménye szerint növelné a CIML NK infúzióval összefüggő nemkívánatos események kockázatát (pl. jelentős hypoxemia, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, instabil angina, szívritmuszavar)
• Nincs bizonyíték aktív, ellenőrizetlen fertőzésre. A fertőzés miatt antibiotikumot kapó betegek akkor kezelhetők, ha klinikailag reagáltak az antibiotikumokra. Ezeket az eseteket a továbblépés előtt át kell tekinteni a vizsgálati PI-vel.
• Nincs élő vakcina az elmúlt 6 hónapban
• Szisztémás szteroid terápia (orális vagy IV) > 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű dózisú egyéb szteroid szer az NK sejt infúzió napján

Ha ezekben az időpontokban a fenti kritériumok bármelyike ​​észlelhető, kérjük, beszélje meg a PI-vel a CIML-infúzió folytatásának előnyeit/kockázatait, és dokumentálja a vizsgálati szabályozó kötőanyagban tett lépések indokait. A beteg azonban továbbra is kaphat CIML NK infúziót, ha a vonatkozó paramétereket felülvizsgálják, és mind a PI, mind az IND tulajdonosa beleegyezik a folytatásba.

Ha a felvételi/kizárási kritériumok nem teljesülnek a CIML NK-sejt-infúzió tervezett napján, az NK-sejt-infúziót akár 24 órával is elhalaszthatják, hogy a befogadási kritériumok teljesüljenek.

A Venetoclax átvételének feltételei

• Megfelelő szervműködés a venetoclax beindítását követő 24 órán belül, az alábbiak szerint:

  • Összes bilirubin: ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (kivéve Gilbert-kór vagy betegséggel összefüggő hemolízis, akkor <3-szor a normálérték felső határa)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x intézményi ULN
  • Nincs ≥3. fokozatú nem hematológiai toxicitás a ciklofoszfamid és fludarabin kondicionálás során (kivéve a 3. fokozatú hányingert, hányást, hasmenést vagy székrekedést).
• Nincs olyan jelentős változás a klinikai státuszban, amely a vizsgáló véleménye szerint növelné a venetoclax beadásával összefüggő nemkívánatos események kockázatát (pl. jelentős hipoxémia, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, instabil angina, szívritmuszavar, súlyos, folyamatban lévő tumorlízis szindróma)
• Nincs bizonyíték aktív, ellenőrizetlen fertőzésre. A fertőzés miatt antibiotikumot kapó betegek akkor kezelhetők, ha klinikailag reagáltak az antibiotikumokra. Ezeket az eseteket a továbblépés előtt át kell tekinteni a vizsgálati PI-vel.
• Nincs élő vakcina az elmúlt 6 hónapban