Uno studio di fase 1 su cellule NK simili a memoria indotte da citochine (CIML) con Venetoclax come terapia di consolidamento nella leucemia mieloide acuta

Criteri di inclusione per l'iscrizione alla prova (visita di screening n. 1):

• Leucemia mieloide acuta (LMA)
• Età ≥ 18 anni
• Al momento dello screening il paziente è in trattamento con terapia HMA (azacitidina o decitabina) + venetoclax e ha ricevuto almeno 1 ciclo di HMA (azacitidina o decitabina) + venetoclax. I pazienti possono aver ricevuto altre linee terapeutiche prima della terapia HMA + venetoclax inclusa la chemioterapia precedente, ma non possono aver ricevuto un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche.
• L'ultima biopsia del midollo osseo entro 2 mesi (60 giorni) prima della data di screening ha mostrato una remissione completa (CR) o una remissione completa con recupero incompleto della conta (CRi) o stato libero da leucemia morfologica (MLFS) (< 5% di blasti). NON è necessario ripetere la biopsia del midollo osseo alla visita di screening n. 1 ed è possibile utilizzare un referto storico della biopsia del midollo osseo se è stato ottenuto entro 2 mesi (60 giorni) dalla visita di screening n. 1. Una biopsia del midollo osseo verrà ripetuta alla visita di screening n. 2.
• L'ultima biopsia del midollo osseo entro 2 mesi (60 giorni) prima della data di screening ha mostrato una malattia residua misurabile (MRD+) mediante citometria a flusso, sequenziamento di nuova generazione o PCR. I pazienti con mutazioni persistenti DNMTA, TET2 o ASXL1 non si qualificheranno come MRD+ poiché queste mutazioni DTA sono associate all'ematopoiesi clonale. NON è necessario ripetere la biopsia del midollo osseo alla visita di screening n. 1 ed è possibile utilizzare un referto storico della biopsia del midollo osseo se è stato ottenuto entro 2 mesi (60 giorni) dalla visita di screening n. 1. Una biopsia del midollo osseo verrà ripetuta alla visita di screening n. 2.

• Presenza di fattori di rischio molecolare per la recidiva con terapia HMA + venetoclax definita da uno dei seguenti elementi presenti al momento della diagnosi o all'inizio della terapia HMA + venetoclax (non è necessario che siano presenti al momento della biopsia del midollo osseo di screening):

  • Cariotipo a rischio avverso ELN 2022: t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214; t(v;11q23.3)/KMT2A-riarrangiato; t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1; t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP; inv(3)(q21.3q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1), t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-riarrangiato; -5 o del(5q); -7; Cariotipo complesso, cariotipo monosomale
  • Mutazioni a rischio avverso ELN 2022: una qualsiasi delle seguenti mutazioni: TP53, ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 e/o ZRSR2 mutati
  • Ulteriori mutazioni associate alla resistenza acquisita a venetoclax: NRAS mutato, KRAS, FLT3 ITD/TKD
• Al momento dello screening, secondo il medico curante, il paziente non è considerato un candidato sufficientemente valido per sottoporsi a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Ciò potrebbe essere dovuto all'età avanzata, a comorbilità significative o all'alto rischio di recidiva della malattia dopo l'HSCT senza terapia aggiuntiva prima dell'HSCT. Il paziente potrebbe potenzialmente diventare idoneo per un HSCT in futuro se la situazione cambia in futuro (ad esempio, il performance status migliora con la terapia, la MRD viene sradicata con la terapia).
• Performance status ECOG ≤2 (vedi Appendice A)
• Donatore correlato aploidentico o completamente compatibile con HLA disponibile e idoneo al prelievo non mobilizzato.

• I partecipanti devono soddisfare la seguente funzione d'organo come definita di seguito:

  • Bilirubina totale: ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (eccetto emolisi di Gilbert o correlata alla malattia, quindi < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x ULN istituzionale
  • clearance della creatinina ≥ 45 ml/min; calcolato con la formula di Cockcroft Gault
  • saturazione di ossigeno ≥ 90% nell'aria ambiente
  • frazione di eiezione ventricolare sinistra > 40%
• Test di gravidanza negativo solo per donne in età fertile.
• Gli effetti delle cellule CIML NK e dell'IL-2 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima somministrazione della dose di IL-2.
• I partecipanti con storia nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono avere una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per poter beneficiare di questa prova, i partecipanti devono essere di classe 2B o superiore.
• Sono idonei a partecipare a questo studio i partecipanti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. (È incoraggiato fornire i consensi nel maggior numero di lingue possibile)
• I soggetti devono essere in grado di ingoiare le pillole.
• Nessuna evidenza di laboratorio di emolisi in corso secondo l'opinione dello sperimentatore

Criteri di esclusione per l'iscrizione alla prova (visita di screening n. 1)

• Precedente trapianto allogenico di cellule staminali, trapianto di organi o infusione di linfociti del donatore (DLI), terapia con cellule CAR-T o cellule NK
• Tossicità non ematologica persistente di grado > 1 correlata alla terapia precedente; tuttavia, l'alopecia, la neuropatia sensoriale di grado ≤ 2 o altro grado ≤ 2 che non costituiscono un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore sono accettabili.
• Malattia autoimmune: i pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale, inclusa la colite ulcerosa e il morbo di Crohn, sono esclusi da questo studio, così come i pazienti con una storia di malattia sintomatica (ad es. artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico , vasculite autoimmune [ad es. Granulomatosi di Wegener]) e neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (ad es. Sindrome di Guillain-Barré e Miastenia Gravis). I pazienti affetti da tiroidite di Hashimoto sono idonei a partecipare allo studio.
• Terapia sistemica con corticosteroidi (> 10 mg di prednisone o dose equivalente di steroidi sistemici per indicazioni non autoimmuni per almeno 4 settimane prima dell'infusione di cellule NK CIML)
• Le donne incinte sono state escluse da questo studio a causa del rischio teratogeno sconosciuto delle cellule NK CIML e dell'IL-2 e del potenziale effetto teratogeno o abortivo dovuto al regime chemioterapico antiinfluenzale/antibiotico. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con cellule NK CIML e IL-2, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata in questo studio.
• I partecipanti positivi all'HIV non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con gli agenti antiretrovirali utilizzati in questo studio. Inoltre, questi partecipanti corrono un rischio maggiore di infezioni letali se trattati con terapia di soppressione del midollo.
• Gli individui con epatite B o C attiva non controllata non sono idonei in quanto sono ad alto rischio di epatotossicità letale correlata al trattamento dopo la terapia di condizionamento.
• Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno non sono idonei, tranne che per le seguenti circostanze: 1. Storia di altri tumori maligni e hanno avuto una remissione completa della malattia per almeno 2 anni; 2. Diagnosi e trattamento negli ultimi 2 anni per: melanoma non metastatico, carcinoma a cellule squamose della pelle resecato chirurgicamente (che non necessita di chemioterapia sistemica) e cancro della prostata non metastatico che non necessita di chemioterapia sistemica.
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile all'IL-2 o ad altri agenti utilizzati nello studio.
• Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali per questa condizione
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile o aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Anamnesi pregressa di anemia emolitica di grado 2 o superiore (diminuzione >/= 2 g dell'emoglobina più evidenza di laboratorio di emolisi) per qualsiasi causa

Criteri di inclusione per avviare il piano di trattamento sperimentale (visita di screening n. 2)

• Il paziente era idoneo al protocollo secondo la sezione 3.1.
• La biopsia del midollo osseo alla visita di screening n. 2 mostra < 5% nell'aspirato di midollo osseo (se cellularità > 20% e non aspicolare). Se l'aspirato è ipocellulare e/o aspicolare, è necessaria la biopsia del midollo osseo per mostrare < 5% di blasti in base all'immunoistochimica.
• Performance status ECOG ≤2 (vedi Appendice A)

• I partecipanti devono soddisfare le seguenti funzioni di laboratorio e di organo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili > 500/microL
  • Piastrine > 50.000/microL
  • Bilirubina totale: ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (eccetto emolisi di Gilbert o correlata alla malattia, quindi < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x ULN istituzionale
  • clearance della creatinina ≥ 45 ml/min; calcolato con la formula di Cockcroft Gault
  • saturazione di ossigeno ≥ 90% nell'aria ambiente
  • frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 40%
• Nessun cambiamento significativo nello stato clinico che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio di eventi avversi associati all'infusione di CIML NK (ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile, aritmia cardiaca)
• Test di gravidanza negativo solo per donne in età fertile.
• I soggetti devono essere in grado di ingoiare le pillole.
• Nessuna evidenza di emolisi in corso secondo l'opinione dello sperimentatore
• Nessun venetoclax o HMA per ≥ 7 giorni prima della visita di screening n.2

Criteri di esclusione per avviare il piano di trattamento sperimentale (visita di screening n. 2)

• Nessun vaccino vivo negli ultimi 6 mesi.
• Nessuna infezione in corso o attiva.
• Inibitori moderati/forti del CYP3A ad eccezione dei farmaci antifungini (come posaconazolo, voriconazolo) che il paziente sta assumendo e la dose di venetoclax è già stata aggiustata. Questi sono esclusi poiché gli inibitori moderati/forti del CYP3A inducono livelli farmacologici più elevati di venetoclax che a loro volta comportano il rischio di eliminazione delle cellule NK CIML.

Criteri per ricevere l'infusione CIML NK

• Adeguata funzionalità degli organi entro 24 ore dall'infusione di cellule NK come definito di seguito:

  • Bilirubina totale: ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (eccetto emolisi di Gilbert o correlata alla malattia, quindi < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x ULN istituzionale
  • Nessuna tossicità non ematologica di Grado ≥ 3 del condizionamento con ciclofosfamide e fludarabina (ad eccezione di nausea, vomito, diarrea o costipazione di Grado 3).
• Nessun cambiamento significativo nello stato clinico che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio di eventi avversi associati all'infusione di CIML NK (ad esempio, ipossiemia significativa, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile, aritmia cardiaca)
• Nessuna evidenza di infezione attiva e incontrollata. I pazienti che ricevono antibiotici per un’infezione possono essere trattati se hanno risposto clinicamente agli antibiotici. Questi casi devono essere esaminati con il PI dello studio prima di procedere.
• Nessun vaccino vivo negli ultimi 6 mesi
• Terapia steroidea sistemica (orale o endovenosa) con > 10 mg di prednisone o dose equivalente di altro agente steroideo il giorno dell'infusione di cellule NK

Se uno qualsiasi dei criteri di cui sopra viene notato in questi momenti, discutere con PI i benefici/rischi di procedere con l'infusione CIML e documentare la logica della linea di condotta intrapresa nel raccoglitore normativo dello studio. Tuttavia, il paziente può comunque ricevere l'infusione di CIML NK se i parametri rilevanti vengono esaminati e sia il PI che il titolare dell'IND concordano con la procedura.

Se i criteri di inclusione/esclusione non vengono soddisfatti il ​​giorno previsto per l'infusione delle cellule NK CIML, l'infusione delle cellule NK può essere ritardata fino a 24 ore per consentire il rispetto dei criteri di inclusione.

Criteri per ricevere Venetoclax

• Adeguata funzione d'organo entro 24 ore dall'inizio di venetoclax come definito di seguito:

  • Bilirubina totale: ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (eccetto emolisi di Gilbert o correlata alla malattia, quindi < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x ULN istituzionale
  • Nessuna tossicità non ematologica di Grado ≥ 3 del condizionamento con ciclofosfamide e fludarabina (ad eccezione di nausea, vomito, diarrea o costipazione di Grado 3).
• Nessun cambiamento significativo nello stato clinico che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio di eventi avversi associati alla somministrazione di venetoclax (ad esempio, ipossiemia significativa, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile, aritmia cardiaca, sindrome da lisi tumorale grave in corso)
• Nessuna evidenza di infezione attiva e incontrollata. I pazienti che ricevono antibiotici per un’infezione possono essere trattati se hanno risposto clinicamente agli antibiotici. Questi casi devono essere esaminati con il PI dello studio prima di procedere.
• Nessun vaccino vivo negli ultimi 6 mesi