Une étude de phase 1 sur les cellules NK de type mémoire induites par les cytokines (CIML) avec le vénétoclax comme traitement de consolidation dans la LMA

Critères d'inclusion pour l'inscription à l'essai (visite de sélection n° 1) :

• Leucémie myéloïde aiguë (LAM)
• Âge ≥ 18 ans
• Au moment du dépistage, le patient est traité par HMA (azacitidine ou décitabine) + vénétoclax et a reçu au moins 1 cycle de HMA (azacitidine ou décitabine) + vénétoclax. Les patients peuvent avoir reçu d'autres lignes de traitement avant le traitement par HMA + vénétoclax, y compris une chimiothérapie antérieure, mais ne peuvent pas avoir reçu une greffe de cellules souches allogéniques préalable.
• La dernière biopsie de moelle osseuse dans les 2 mois (60 jours) précédant la date de dépistage a montré une rémission complète (RC) ou une rémission complète avec récupération incomplète du nombre (CRi) ou un état sans leucémie morphologique (MLFS) (< 5 % de blastes). La biopsie de la moelle osseuse n'a PAS besoin d'être répétée lors de la visite de dépistage n°1 et un rapport historique de biopsie de la moelle osseuse peut être utilisé s'il a été obtenu dans les 2 mois (60 jours) suivant la visite de dépistage n°1. Une biopsie de moelle osseuse sera répétée lors de la visite de dépistage n°2.
• La dernière biopsie de moelle osseuse dans les 2 mois (60 jours) précédant la date de dépistage a montré une maladie résiduelle mesurable (MRD+) par cytométrie en flux, séquençage de nouvelle génération ou PCR. Les patients présentant des mutations persistantes DNMTA, TET2 ou ASXL1 ne seront pas considérés comme MRD+ car ces mutations DTA sont associées à une hématopoïèse clonale. La biopsie de la moelle osseuse n'a PAS besoin d'être répétée lors de la visite de dépistage n°1 et un rapport historique de biopsie de la moelle osseuse peut être utilisé s'il a été obtenu dans les 2 mois (60 jours) suivant la visite de dépistage n°1. Une biopsie de moelle osseuse sera répétée lors de la visite de dépistage n°2.

• Présence de facteurs de risque moléculaires de rechute avec la poursuite du traitement par HMA + vénétoclax, tels que définis par l'un des éléments suivants présents au moment du diagnostic ou du début du traitement par HMA + vénétoclax (ceux-ci n'ont pas besoin d'être présents au moment de la biopsie de dépistage de la BM) :

  • Caryotype à risque indésirable ELN 2022 : t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214 ; t(v;11q23.3)/KMT2A-réarrangé ; t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1; t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A :: CREBBP ; inv(3)(q21.3q26.2) ou t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1), t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-réarrangé ; -5 ou del(5q); -7; Caryotype complexe, caryotype monosomal
  • Mutations à risque indésirable ELN 2022 : l'une des mutations suivantes : muté TP53, ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 et/ou ZRSR2
  • Mutations supplémentaires associées à une résistance acquise au vénétoclax : NRAS muté, KRAS, FLT3 ITD/TKD
• Au moment du dépistage, le patient n'est pas considéré comme un candidat suffisamment bon pour subir une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) de l'avis du médecin traitant. Cela pourrait être dû à un âge avancé, à des comorbidités importantes ou à un risque élevé de rechute de la maladie après une HSCT sans traitement supplémentaire avant la HSCT. Le patient pourrait potentiellement devenir éligible à une HSCT à l'avenir si la situation change à l'avenir (par exemple, l'état de performance s'améliore avec la thérapie, le MRD est éradiqué avec la thérapie).
• Statut de performance ECOG ≤2 (voir Annexe A)
• Donneur apparenté haplo-identique ou entièrement compatible HLA disponible, disposé et éligible pour une collecte non mobilisée.

• Les participants doivent remplir la fonction d'organe suivante telle que définie ci-dessous :

  • Bilirubine totale : ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) institutionnelle (sauf hémolyse de Gilbert ou liée à la maladie, puis < 3 x LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) : ≤3 x LSN institutionnelle
  • clairance de la créatinine ≥ 45 ml/min ; calculé par la formule Cockcroft Gault
  • saturation en oxygène ≥ 90% sur air ambiant
  • fraction d'éjection ventriculaire gauche > 40 %
• Test de grossesse négatif uniquement pour les femmes en âge de procréer.
• Les effets des cellules CIML NK et de l'IL-2 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière administration de dose d'IL-2.
• Les participants ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation des risques cliniques de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les participants doivent être de classe 2B ou supérieure.
• Les participants présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont les antécédents naturels ou le traitement n'ont pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit. (La fourniture des consentements dans autant de langues que possible est encouragée)
• Les sujets doivent être capables d'avaler des pilules.
• Aucune preuve en laboratoire d'une hémolyse en cours, de l'avis de l'investigateur.

Critères d'exclusion pour l'inscription à l'essai (visite de sélection n° 1)

• Greffe allogénique antérieure de cellules souches, greffe d'organe ou perfusion de lymphocytes d'un donneur (DLI), thérapie par cellules CAR-T ou cellules NK
• Toxicité non hématologique persistante de grade > 1 liée à un traitement antérieur ; cependant, l'alopécie, la neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ou tout autre grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables.
• Maladie auto-immune : les patients ayant des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin, y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn, sont exclus de cette étude, tout comme les patients ayant des antécédents de maladie symptomatique (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, sclérose systémique progressive [sclérodermie], lupus érythémateux disséminé. , vascularite auto-immune [par ex. granulomatose de Wegener]) et neuropathie motrice considérée comme d'origine auto-immune (par ex. syndrome de Guillain-Barré et myasthénie grave). Les patients atteints de thyroïdite de Hashimoto sont éligibles pour poursuivre l'étude.
• Corticothérapie systémique (> 10 mg de prednisone ou dose équivalente de stéroïdes systémiques pour les indications non auto-immunes pendant au moins 4 semaines avant la perfusion de cellules CIML NK)
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude en raison du risque tératogène inconnu des cellules CIML NK et de l'IL-2 et du potentiel d'effets tératogènes ou abortifs du schéma de chimiothérapie Grippe/Cy. Puisqu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec des cellules CIML NK et de l'IL-2, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée dans le cadre de cette étude.
• Les participants séropositifs ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec les agents antirétroviraux utilisés dans cette étude. De plus, ces participants courent un risque accru d’infections mortelles lorsqu’ils sont traités par un traitement suppressif de la moelle.
• Les personnes atteintes d'hépatite B ou C active non contrôlée ne sont pas éligibles car elles présentent un risque élevé d'hépatotoxicité mortelle liée au traitement après un traitement de conditionnement.
• Les personnes ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes : 1. Antécédents d'une autre tumeur maligne et ont obtenu une rémission complète de la maladie depuis au moins 2 ans ; 2. Diagnostiqué et traité au cours des 2 dernières années pour : un mélanome non métastatique, réséqué chirurgicalement (ne nécessitant pas de chimiothérapie systémique) carcinome épidermoïde de la peau et cancer de la prostate non métastatique ne nécessitant pas de chimiothérapie systémique.
• Antécédents de réactions allergiques sévères attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'IL-2 ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux pour cette condition
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable ou une arythmie cardiaque, ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Antécédents d'anémie hémolytique de grade 2 ou plus (diminution >/= 2 g de l'hémoglobine et signes d'hémolyse en laboratoire), quelle qu'en soit la cause.

Critères d'inclusion pour démarrer un plan de traitement expérimental (visite de sélection n° 2)

• Le patient était éligible au protocole conformément à la section 3.1.
• La biopsie de la moelle osseuse lors de la visite de dépistage n°2 montre < 5 % dans l'aspiration de moelle osseuse (si CELLULARITÉ > 20 % et non aspiculaire). Si l'aspiration est hypocellulaire et/ou aspiculaire, une biopsie de moelle osseuse est nécessaire pour montrer < 5 % de blastes sur la base de l'immunohistochimie.
• Statut de performance ECOG ≤2 (voir Annexe A)

• Les participants doivent remplir les fonctions de laboratoire et d'organe suivantes, telles que définies ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles > 500/microL
  • Plaquettes > 50 000/microL
  • Bilirubine totale : ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) institutionnelle (sauf hémolyse de Gilbert ou liée à la maladie, puis < 3 x LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) : ≤3 x LSN institutionnelle
  • clairance de la créatinine ≥ 45 ml/min ; calculé par la formule Cockcroft Gault
  • saturation en oxygène ≥ 90% sur air ambiant
  • fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 40 %
• Aucun changement significatif dans l'état clinique qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque d'événements indésirables associés à la perfusion de CIML NK (par exemple, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine instable, arythmie cardiaque)
• Test de grossesse négatif uniquement pour les femmes en âge de procréer.
• Les sujets doivent être capables d'avaler des pilules.
• Aucune preuve d'hémolyse en cours selon l'investigateur
• Pas de vénétoclax ni de HMA pendant ≥ 7 jours avant la visite de dépistage n°2

Critères d'exclusion pour démarrer un plan de traitement expérimental (visite de sélection n° 2)

• Aucun vaccin vivant au cours des 6 derniers mois.
• Aucune infection en cours ou active.
• Inhibiteurs modérés/forts du CYP3A, à l'exception des médicaments antifongiques (tels que le posaconazole, le voriconazole) que prend le patient et dont la dose de vénétoclax a déjà été ajustée. Ceux-ci sont exclus car les inhibiteurs modérés/forts du CYP3A induisent des taux plus élevés de vénétoclax, ce qui comporte à son tour un risque d'élimination des cellules CIML NK.

Critères pour recevoir la perfusion CIML NK

• Fonctionnement adéquat des organes dans les 24 heures suivant la perfusion de cellules NK, comme défini ci-dessous :

  • Bilirubine totale : ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) institutionnelle (sauf hémolyse de Gilbert ou liée à la maladie, puis < 3 x LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) : ≤3 x LSN institutionnelle
  • Aucune toxicité non hématologique de grade ≥ 3 due au conditionnement au cyclophosphamide et à la fludarabine (sauf pour les nausées, vomissements, diarrhées ou constipation de grade 3).
• Aucun changement significatif de l'état clinique qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque d'événements indésirables associés à la perfusion de CIML NK (par exemple, hypoxémie significative, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine instable, arythmie cardiaque)
• Aucune preuve d’infection active et incontrôlée. Les patients recevant des antibiotiques pour une infection peuvent être traités s'ils ont répondu cliniquement aux antibiotiques. Ces cas doivent être examinés avec le chercheur principal de l'étude avant de continuer.
• Aucun vaccin vivant au cours des 6 derniers mois
• Corticothérapie systémique (orale ou IV) de > 10 mg de prednisone ou une dose équivalente d'un autre agent stéroïdien le jour de la perfusion de cellules NK

Si l'un des critères ci-dessus est noté à ces moments-là, veuillez discuter avec le chercheur principal des avantages/risques de la perfusion du CIML et documenter la justification de la ligne de conduite prise dans le classeur réglementaire de l'étude. Cependant, le patient peut toujours recevoir une perfusion de CIML NK si les paramètres pertinents sont examinés et si les titulaires de l'IP et de l'IND sont d'accord avec la poursuite.

Si les critères d'inclusion/exclusion ne sont pas remplis le jour prévu de la perfusion de cellules NK CIML, la perfusion de cellules NK peut être retardée jusqu'à 24 heures pour permettre de répondre aux critères d'inclusion.

Critères pour recevoir du vénétoclax

• Fonctionnement adéquat des organes dans les 24 heures suivant l’initiation du vénétoclax, tel que défini ci-dessous :

  • Bilirubine totale : ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) institutionnelle (sauf hémolyse de Gilbert ou liée à la maladie, puis < 3 x LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) : ≤3 x LSN institutionnelle
  • Aucune toxicité non hématologique de grade ≥ 3 due au conditionnement au cyclophosphamide et à la fludarabine (sauf pour les nausées, vomissements, diarrhées ou constipation de grade 3).
• Aucun changement significatif dans l'état clinique qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque d'événements indésirables associés à l'administration de vénétoclax (par exemple, hypoxémie significative, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine instable, arythmie cardiaque, syndrome de lyse tumorale sévère en cours)
• Aucune preuve d’infection active et incontrôlée. Les patients recevant des antibiotiques pour une infection peuvent être traités s'ils ont répondu cliniquement aux antibiotiques. Ces cas doivent être examinés avec le chercheur principal de l'étude avant de continuer.
• Aucun vaccin vivant au cours des 6 derniers mois