AML의 통합 치료법으로 베네토클락스를 사용한 사이토카인 유발 기억 유사(CIML) NK 세포에 대한 1상 연구

시험 등록을 위한 포함 기준(심사 방문 #1):

• 급성 골수성 백혈병(AML)
• 연령 ≥ 18세
• 스크리닝 당시 환자는 HMA(아자시티딘 또는 데시타빈) + 베네토클락스 요법으로 치료 중이며 HMA(아자시티딘 또는 데시타빈) + 베네토클락스 치료를 1주기 이상 받은 환자입니다. 환자는 이전 화학요법을 포함하여 HMA + 베네토클락스 치료 이전에 다른 치료법을 받았을 수 있지만 이전에 동종 줄기세포 이식을 받은 적이 없었을 수 있습니다.
• 스크리닝 날짜 전 2개월(60일) 이내에 마지막 골수 생검 결과 완전 관해(CR) 또는 불완전한 수치 회복(CRi) 또는 형태학적 백혈병 없는 상태(MLFS)(<5% 모세포)를 동반한 완전 관해가 나타났습니다. 골수 생검은 스크리닝 방문 #1에서 반복될 필요가 없으며, 스크리닝 방문 #1로부터 2개월(60일) 이내에 얻은 경우 과거 골수 생검 보고서를 사용할 수 있습니다. 골수 생검은 스크리닝 방문 #2에서 반복됩니다.
• 스크리닝 날짜 전 2개월(60일) 이내의 마지막 골수 생검에서는 유세포분석, 차세대 염기서열 분석 또는 PCR을 통해 측정 가능한 잔류 질환(MRD+)이 나타났습니다. 지속적인 DNMTA, TET2 또는 ASXL1 돌연변이가 있는 환자는 이러한 DTA 돌연변이가 클론성 조혈과 연관되어 있으므로 MRD+ 자격이 없습니다. 골수 생검은 스크리닝 방문 #1에서 반복될 필요가 없으며, 스크리닝 방문 #1로부터 2개월(60일) 이내에 얻은 경우 과거 골수 생검 보고서를 사용할 수 있습니다. 골수 생검은 스크리닝 방문 #2에서 반복됩니다.

• 진단 또는 HMA + 베네토클락스 치료 시작 시 다음 중 하나로 정의된 지속적인 HMA + 베네토클락스 치료 시 재발에 대한 분자적 위험 요인이 존재합니다(이러한 요소는 선별 BM 생검 시 존재할 필요는 없음).

  • 2022 ELN 유해 위험 핵형: t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214; t(v;11q23.3)/KMT2A-재배열; t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1; t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP; inv(3)(q21.3q26.2) 또는 t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1), t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-재정렬; -5 또는 del(5q); -7; 복합 핵형, 단일염색체 핵형
  • 2022 ELN 유해 위험 돌연변이: 다음 돌연변이 중 하나: 돌연변이 TP53, ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 및/또는 ZRSR2
  • 베네토클락스에 대한 획득 내성과 관련된 추가 돌연변이: 돌연변이 NRAS, KRAS, FLT3 ITD/TKD
• 스크리닝 당시, 담당 의사의 의견에 따라 환자는 동종 조혈모세포 이식(HSCT)을 받기에 충분한 후보자가 아닌 것으로 간주됩니다. 이는 고령, 심각한 동반질환 또는 조혈모세포이식 전 추가 치료 없이 조혈모세포이식 후 질병 재발 위험이 높기 때문일 수 있습니다. 미래에 상황이 변하면 환자는 잠재적으로 조혈모세포이식(HSCT)을 받을 자격이 될 수 있습니다(예: 치료로 수행 상태가 개선되고, 치료로 MRD가 근절됩니다).
• ECOG 수행 상태 ≤2(부록 A 참조)
• 동원되지 않은 수집에 대한 의향과 자격이 있고 반동일성 또는 완전히 HLA 일치하는 관련 기증자가 있습니다.

• 참가자는 아래에 정의된 다음 기관 기능을 충족해야 합니다.

  • 총 빌리루빈: 1.5 x 제도적 정상 상한(ULN)(길버트 또는 질병 관련 용혈 제외, < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x 기관 ULN
  • 크레아티닌 청소율 ≥ 45mL/분; Cockcroft Gault 공식으로 계산
  • 실내 공기의 산소 포화도 ≥ 90%
  • 좌심실 박출률 > 40%
• 가임기 여성에 한해 음성 임신 테스트입니다.
• CIML NK 세포와 IL-2가 발달 중인 인간 태아에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로, 가임 여성과 남성은 연구 시작 전과 연구 참여 기간 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 장벽 산아제한 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성이 본 연구에 참여하는 동안 임신을 하게 되거나 임신이 의심되는 경우, 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다. 이 프로토콜에 치료를 받거나 등록된 남성은 연구 전과 마지막 IL-2 용량 투여 후 4개월까지 적절한 피임법을 사용하는 데에도 동의해야 합니다.
• 심장 질환의 병력이나 현재 증상이 알려져 있거나 심장 독성 약물로 치료한 병력이 있는 참가자는 뉴욕 심장 협회 기능 분류를 사용하여 심장 기능에 대한 임상적 위험 평가를 받아야 합니다. 이 시험에 참가하려면 참가자는 클래스 2B 이상이어야 합니다.
• 자연사 또는 치료가 조사 요법의 안전성 또는 유효성 평가를 방해할 가능성이 없는 이전 또는 현재 악성 종양을 앓고 있는 참가자가 이 임상시험에 참여할 자격이 있습니다.
• 서면 동의서에 대한 이해 능력과 서명 의지. (가능한 한 많은 언어로 동의를 제공하는 것이 권장됩니다)
• 피험자는 알약을 삼킬 수 있어야 합니다.
• 조사자의 의견으로는 진행 중인 용혈에 대한 실험실 증거가 없습니다.

임상시험 등록 제외 기준(심사 방문 #1)

• 이전 동종 줄기세포 이식, 장기 이식 또는 기증자 림프구 주입(DLI), CAR-T 세포 또는 NK 세포 치료
• 이전 치료와 관련된 지속 등급 > 1의 비혈액학적 독성; 그러나 탈모증, 감각 신경병증 2등급 이하 또는 시험자의 판단에 기초하여 안전성 위험을 구성하지 않는 기타 2등급은 허용됩니다.
• 자가면역 질환: 궤양성 대장염 및 크론병을 포함한 염증성 장 질환 병력이 있는 환자는 본 연구에서 제외되며, 증상이 있는 질환(예: 류마티스 관절염, 전신 진행성 경화증[경화증], 전신 홍반성 루푸스) 병력이 있는 환자도 본 연구에서 제외됩니다. , 자가면역 혈관염(예: 베게너 육아종증) 및 자가면역 기원으로 간주되는 운동 신경병증(예: 길랭-바레 증후군 및 중증근육무력증). 하시모토 갑상선염 환자는 연구에 참여할 자격이 있습니다.
• 전신 코르티코스테로이드 요법(CIML NK 세포 주입 전 최소 4주 동안 비자가면역 적응증에 대해 > 10mg의 프레드니손 또는 동등한 용량의 전신 스테로이드)
• CIML NK 세포 및 IL-2의 기형 유발 위험이 알려지지 않았고 Flu/Cy 화학 요법에 의한 기형 유발 또는 낙태 효과가 발생할 가능성이 있기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외됩니다. CIML NK 세포 및 IL-2로 엄마를 치료한 후 수유 중인 영아에서 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있으므로, 엄마가 이 연구에서 치료를 받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.
• HIV 양성 참가자는 본 연구에 사용된 항레트로바이러스제와의 약동학적 상호작용 가능성으로 인해 부적격합니다. 또한, 이들 참가자는 골수 억제 요법으로 치료할 때 치명적인 감염 위험이 증가합니다.
• 조절되지 않는 활동성 B형 또는 C형 간염 환자는 조건화 치료 후 치명적인 치료 관련 간독성의 위험이 높기 때문에 부적격합니다.
• 다른 악성 종양의 병력이 있는 개인은 다음 상황을 제외하고는 부적격합니다. 1. 다른 악성 종양의 병력이 있고 최소 2년 동안 질병이 완전히 완화되었습니다. 2. 지난 2년 이내에 비전이성 흑색종, 외과적으로 절제된(전신 화학 요법이 필요하지 않은) 피부의 편평 세포 암종 및 전신 화학 요법이 필요하지 않은 비전이성 전립선암에 대해 진단 및 치료를 받은 경우.
• 연구에 사용된 IL-2 또는 기타 제제와 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물로 인한 심각한 알레르기 반응의 병력.
• 이 질환에 대해 다른 임상시험용 제제를 투여받고 있는 참가자
• 진행 중이거나 활동성인 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증 또는 심장 부정맥, 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않는 병발성 질환.
• 모든 원인으로 인한 2등급 이상의 용혈성 빈혈(>/= 헤모글로빈 2g 감소 + 실험실적 용혈 증거)의 이전 병력

조사 치료 계획을 시작하기 위한 포함 기준(스크리닝 방문 #2)

• 환자는 섹션 3.1에 따른 프로토콜에 적합했습니다.
• 스크리닝 방문 #2에서 골수 생검은 골수 흡인물에서 < 5%를 나타냅니다(세포질이 > 20%이고 비구형이 아닌 경우). 흡인물이 저세포 및/또는 무균인 경우, 면역조직화학을 기준으로 5% 미만의 모세포를 나타내기 위해 골수 중심 생검이 필요합니다.
• ECOG 수행 상태 ≤2(부록 A 참조)

• 참가자는 아래 정의된 실험실 및 기관 기능을 충족해야 합니다.

  • 절대 호중구 수 > 500/microL
  • 혈소판 > 50,000/microL
  • 총 빌리루빈: 1.5 x 제도적 정상 상한(ULN)(길버트 또는 질병 관련 용혈 제외, < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x 기관 ULN
  • 크레아티닌 청소율 ≥ 45mL/분; Cockcroft Gault 공식으로 계산
  • 실내 공기의 산소 포화도 ≥ 90%
  • 좌심실 박출률(LVEF) > 40%
• 시험자의 의견에 따르면 CIML NK 주입과 관련된 부작용(예: 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥)의 위험을 증가시킬 수 있는 임상 상태의 유의미한 변화가 없습니다.
• 가임기 여성에 한해 음성 임신 테스트입니다.
• 피험자는 알약을 삼킬 수 있어야 합니다.
• 조사관의 의견으로는 지속적인 용혈의 증거가 없습니다.
• 스크리닝 방문 #2 전 ≥ 7일 동안 베네토클락스 또는 HMA 없음

조사 치료 계획 시작을 위한 제외 기준(스크리닝 방문 #2)

• 지난 6개월 이내에 생백신을 접종한 적이 없습니다.
• 진행 중이거나 진행 중인 감염이 없습니다.
• 환자가 복용 중인 항진균제(포사코나졸, 보리코나졸 등)를 제외한 중등도/강력한 CYP3A 억제제 및 베네토클락스 용량은 이미 조정되었습니다. CYP3A의 중등도/강력 억제제는 더 높은 약물 수준의 베네토클락스(venetoclax)를 유도하여 결국 CIML NK 세포 제거의 위험을 수반하므로 이들은 제외됩니다.

CIML NK 수액을 받는 기준

• 아래에 정의된 대로 NK 세포 주입 후 24시간 이내에 적절한 기관 기능:

  • 총 빌리루빈: 1.5 x 제도적 정상 상한(ULN)(길버트 또는 질병 관련 용혈 제외, < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x 기관 ULN
  • 시클로포스파미드 및 플루다라빈 조절에 대한 3등급 이상의 비혈액학적 독성이 없습니다(3등급 메스꺼움, 구토, 설사 또는 변비 제외).
• 시험자의 의견에 따르면 CIML NK 주입과 관련된 부작용(예: 유의한 저산소증, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥)의 위험을 증가시킬 수 있는 임상 상태의 유의한 변화가 없습니다.
• 활동적이고 통제되지 않는 감염의 증거는 없습니다. 감염으로 인해 항생제를 투여받는 환자는 항생제에 임상적으로 반응이 있는 경우 치료를 받을 수 있습니다. 이러한 사례는 진행하기 전에 연구 PI를 통해 검토되어야 합니다.
• 지난 6개월 이내에 생백신을 접종하지 않았습니다.
• NK 세포 주입일에 > 10mg 프레드니손 또는 동등한 용량의 다른 스테로이드 제제의 전신 스테로이드 치료(경구 또는 IV)

위 기준 중 하나라도 해당 시점에 언급된 경우 CIML 주입 진행의 이점/위험에 대해 PI와 논의하고 연구 규제 바인더에서 취한 조치 과정에 대한 근거를 문서화하십시오. 그러나 관련 매개변수를 검토하고 PI와 IND 보유자 모두 진행에 동의하는 경우 환자는 여전히 CIML NK 주입을 받을 수 있습니다.

CIML NK 세포 주입 예정일에 포함/제외 기준이 충족되지 않는 경우, 포함 기준이 충족될 수 있도록 NK 세포 주입을 최대 24시간까지 연기할 수 있습니다.

베네토클락스 수령 기준

• 아래에 정의된 바와 같이 베네토클락스 개시 후 24시간 이내에 적절한 기관 기능:

  • 총 빌리루빈: 1.5 x 제도적 정상 상한(ULN)(길버트 또는 질병 관련 용혈 제외, < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x 기관 ULN
  • 시클로포스파미드 및 플루다라빈 조절에 대한 3등급 이상의 비혈액학적 독성이 없습니다(3등급 메스꺼움, 구토, 설사 또는 변비 제외).
• 연구자의 견해에 따르면 베네토클락스 투여와 관련된 부작용의 위험을 증가시킬 수 있는 임상 상태의 유의한 변화(예: 유의한 저산소혈증, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심부정맥, 중증 진행 중인 종양 용해 증후군)
• 활동적이고 통제되지 않는 감염의 증거는 없습니다. 감염으로 인해 항생제를 투여받는 환자는 항생제에 임상적으로 반응이 있는 경우 치료를 받을 수 있습니다. 이러한 사례는 진행하기 전에 연구 PI를 통해 검토되어야 합니다.
• 지난 6개월 이내에 생백신을 접종하지 않았습니다.