En fase 1-studie av cytokininduserte minnelignende (CIML) NK-celler med Venetoclax som konsolideringsterapi i AML

Inkluderingskriterier for prøveregistrering (kontrollbesøk nr. 1):

• Akutt myeloid leukemi (AML)
• Alder ≥ 18 år gammel
• På tidspunktet for screening behandles pasienten med HMA(azacitidin eller decitabin) + venetoclax-behandling og har mottatt minst 1 syklus med HMA (azacitidin eller decitabin) + venetoclax. Pasienter kan ha mottatt andre behandlingslinjer før HMA + venetoklaksbehandling inkludert tidligere kjemoterapi, men kan ikke ha mottatt en tidligere allogen stamcelletransplantasjon.
• Siste benmargsbiopsi innen 2 måneder (60 dager) før screeningsdatoen viste en fullstendig remisjon (CR) eller fullstendig remisjon med ufullstendig tellingsgjenoppretting (CRi) eller morfologisk leukemifri tilstand (MLFS) (< 5 % blaster). Benmargsbiopsi trenger IKKE å gjentas ved screeningbesøk #1, og en historisk benmargsbiopsirapport kan brukes hvis den ble oppnådd innen 2 måneder (60 dager) etter screeningbesøk #1. En benmargsbiopsi vil bli gjentatt ved screeningbesøk #2.
• Siste benmargsbiopsi innen 2 måneder (60 dager) før screeningsdatoen viste målbar restsykdom (MRD+) ved enten flowcytometri, neste generasjons sekvensering eller PCR. Pasienter med vedvarende DNMTA-, TET2- eller ASXL1-mutasjoner vil ikke kvalifisere som MRD+ da disse DTA-mutasjonene er assosiert med klonal hematopoiesis. Benmargsbiopsi trenger IKKE å gjentas ved screeningbesøk #1, og en historisk benmargsbiopsirapport kan brukes hvis den ble oppnådd innen 2 måneder (60 dager) etter screeningbesøk #1. En benmargsbiopsi vil bli gjentatt ved screeningbesøk #2.

• Tilstedeværelse av molekylære risikofaktorer for tilbakefall med fortsatt HMA + venetoklaks-terapi som definert av noen av følgende tilstede på tidspunktet for diagnose eller start av HMA + venetoklaks-terapi (disse trenger ikke være tilstede på tidspunktet for screening av BM-biopsi):

  • 2022 ELN uønsket risiko karyotype: t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214; t(v;11q23.3)/KMT2A-omorganisert; t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1; t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP; inv(3)(q21.3q26.2) eller t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1), t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-omorganisert; -5 eller del(5q); -7; Kompleks karyotype, monosomal karyotype
  • 2022 ELN uønskede risikomutasjoner: En av følgende mutasjoner: mutert TP53, ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 og/eller ZRSR2
  • Ytterligere mutasjoner assosiert med ervervet resistens mot venetoklaks: mutert NRAS, KRAS, FLT3 ITD/TKD
• På tidspunktet for screening anses pasienten som ikke en god nok kandidat til å gjennomgå allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) etter den behandlende legens vurdering. Dette kan enten skyldes høy alder, betydelige komorbiditeter eller høy risiko for tilbakefall av sykdom etter HSCT uten tilleggsbehandling før HSCT. Pasienten kan potensielt bli kvalifisert for en HSCT i fremtiden hvis situasjonen endrer seg i fremtiden (f.eks. prestasjonsstatus forbedres med terapi, MRD utryddes med terapi).
• ECOG-ytelsesstatus ≤2 (se vedlegg A)
• Tilgjengelig haploidentisk eller fullstendig HLA-matchet relatert donor som er villig og kvalifisert for ikke-mobilisert innsamling.

• Deltakere må oppfylle følgende organfunksjon som definert nedenfor:

  • Totalt bilirubin: ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (unntatt Gilberts eller sykdomsrelatert hemolyse, deretter < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institusjonell ULN
  • kreatininclearance ≥ 45 ml/min; beregnet av Cockcroft Gault-formelen
  • oksygenmetning ≥ 90 % på romluft
  • venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon > 40 %
• Negativ graviditetstest kun for kvinner i fertil alder.
• Effekten av CIML NK-celler og IL-2 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien og inntil 4 måneder etter siste IL-2-doseadministrering.
• Deltakere med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne prøven, bør deltakerne være klasse 2B eller bedre.
• Deltakere med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. (Det oppfordres til å gi samtykker på så mange språk som mulig)
• Forsøkspersonene må kunne svelge piller.
• Ingen laboratoriebevis for pågående hemolyse etter etterforskerens vurdering

Ekskluderingskriterier for prøveregistrering (kontrollbesøk nr. 1)

• Tidligere allogen stamcelletransplantasjon, organtransplantasjon eller donorlymfocyttinfusjon (DLI), CAR-T-celle- eller NK-celleterapi
• Vedvarende grad > 1 ikke-hematologisk toksisitet relatert til tidligere behandling; alopecia, sensorisk nevropati grad ≤ 2 eller annen grad ≤ 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskerens vurdering er imidlertid akseptable.
• Autoimmun sykdom: Pasienter med en historie med inflammatorisk tarmsykdom, inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom, er ekskludert fra denne studien, i likhet med pasienter med en historie med symptomatisk sykdom (f.eks. revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus , autoimmun vaskulitt [f.eks. Wegeners granulomatose]) og motorisk nevropati ansett av autoimmun opprinnelse (f.eks. Guillain-Barre syndrom og myasthenia gravis). Pasienter med Hashimotos tyreoiditt er kvalifisert til å studere.
• Systemisk kortikosteroidbehandling (> 10 mg prednison eller tilsvarende dose systemiske steroider for ikke-autoimmune indikasjoner i minst 4 uker før CIML NK celleinfusjon)
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien på grunn av den ukjente teratogene risikoen for CIML NK-celler og IL-2 og med potensialet for teratogene eller abortfremkallende effekter ved Flu/Cy-kjemoterapiregime. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med CIML NK-celler og IL-2, bør amming avbrytes dersom mor behandles i denne studien.
• HIV-positive deltakere er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med antiretrovirale midler brukt i denne studien. I tillegg har disse deltakerne økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.
• Personer med aktiv ukontrollert hepatitt B eller C er ikke kvalifiserte ettersom de har høy risiko for dødelig behandlingsrelatert levertoksisitet etter kondisjoneringsbehandling.
• Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert med unntak av følgende omstendigheter: 1. Historie med annen malignitet og har hatt fullstendig remisjon av sykdom i minst 2 år; 2. Diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 2 årene for: ikke-metastatisk melanom, kirurgisk resekert (trenger ikke systemisk kjemoterapi) plateepitelkarsinom i hud og ikke-metastatisk prostatakreft som ikke trenger systemisk kjemoterapi.
• Anamnese med alvorlige allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som IL-2 eller andre midler brukt i studien.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler for denne tilstanden
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris eller hjertearytmi, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Tidligere hemolytisk anemi av grad 2 eller høyere (>/= 2 g reduksjon i hemoglobin pluss laboratoriebevis på hemolyse) uansett årsak

Inkluderingskriterier for å starte undersøkende behandlingsplan (kontrollbesøk nr. 2)

• Pasienten var kvalifisert for protokoll i henhold til avsnitt 3.1.
• Benmargsbiopsi ved screeningbesøk nr. 2 viser < 5 % i benmargsaspiratet (hvis cellularitet > 20 % og ikke aspikulært). Hvis aspiratet er hypocellulært og/eller aspikulært, er benmargskjernebiopsi nødvendig for å vise < 5 % blaster basert på immunhistokjemi.
• ECOG-ytelsesstatus ≤2 (se vedlegg A)

• Deltakere må oppfylle følgende laboratorie- og organfunksjoner som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall > 500/mikroL
  • Blodplater > 50 000/mikroL
  • Totalt bilirubin: ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (unntatt Gilberts eller sykdomsrelatert hemolyse, deretter < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institusjonell ULN
  • kreatininclearance ≥ 45 ml/min; beregnet av Cockcroft Gault-formelen
  • oksygenmetning ≥ 90 % på romluft
  • venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) > 40 %
• Ingen signifikant endring i klinisk status som, etter utforskerens oppfatning, vil øke risikoen for uønskede hendelser forbundet med CIML NK-infusjon (f.eks. symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, hjertearytmi)
• Negativ graviditetstest kun for kvinner i fertil alder.
• Forsøkspersonene må kunne svelge piller.
• Ingen bevis for pågående hemolyse ifølge etterforskeren
• Ingen venetoklaks eller HMA i ≥ 7 dager før screeningbesøk nr. 2

Ekskluderingskriterier for å starte undersøkende behandlingsplan (kontrollbesøk nr. 2)

• Ingen levende vaksiner de siste 6 månedene.
• Ingen pågående eller aktive infeksjoner.
• Moderate/sterke hemmere av CYP3A bortsett fra soppdrepende medisiner (som posakonazol, voriconazol) som pasienten er på og dosen av venetoklaks allerede er justert. Disse er ekskludert ettersom moderate/sterke hemmere av CYP3A induserer høyere legemiddelnivåer av venetoklaks som igjen medfører risiko for eliminering av CIML NK-celler.

Kriterier for å motta CIML NK-infusjon

• Tilstrekkelig organfunksjon innen 24 timer etter NK-celleinfusjon som definert nedenfor:

  • Totalt bilirubin: ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (unntatt Gilberts eller sykdomsrelatert hemolyse, deretter < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institusjonell ULN
  • Ingen grad ≥3 ikke-hematologisk toksisitet av cyklofosfamid og fludarabin-kondisjonering (unntatt grad 3 kvalme, oppkast, diaré eller forstoppelse).
• Ingen signifikant endring i klinisk status som, etter utforskerens oppfatning, vil øke risikoen for uønskede hendelser forbundet med CIML NK-infusjon (f.eks. signifikant hypoksemi, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, hjertearytmi)
• Ingen tegn på aktiv, ukontrollert infeksjon. Pasienter som får antibiotika for en infeksjon kan behandles hvis de har respondert klinisk på antibiotika. Disse sakene bør gjennomgås med studiens PI før du fortsetter.
• Ingen levende vaksiner de siste 6 månedene
• Systemisk steroidbehandling (oral eller IV) av > 10 mg prednison eller tilsvarende dose av annet steroidmiddel på dagen for NK-celleinfusjon

Hvis noen av de ovennevnte kriteriene er notert på disse tidspunktene, vennligst diskuter med PI fordelene/risikoen ved å fortsette med CIML-infusjonen og dokumenter begrunnelsen for handlingen som er tatt i studieforskriftsbinderen. Pasienten kan imidlertid fortsatt motta CIML NK-infusjon hvis relevante parametere er gjennomgått og både PI- og IND-innehaveren samtykker i å fortsette.

Hvis inklusjons-/eksklusjonskriteriene ikke er oppfylt på den planlagte dagen for CIML NK-celleinfusjon, kan NK-celleinfusjonen bli forsinket i opptil 24 timer for å gjøre det mulig å oppfylle inklusjonskriteriene.

Kriterier for å motta Venetoclax

• Tilstrekkelig organfunksjon innen 24 timer etter initiering av venetoklaks som definert nedenfor:

  • Totalt bilirubin: ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (unntatt Gilberts eller sykdomsrelatert hemolyse, deretter < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institusjonell ULN
  • Ingen grad ≥3 ikke-hematologisk toksisitet av cyklofosfamid og fludarabin-kondisjonering (unntatt grad 3 kvalme, oppkast, diaré eller forstoppelse).
• Ingen signifikant endring i klinisk status som, etter utforskerens oppfatning, vil øke risikoen for uønskede hendelser forbundet med administrering av venetoklaks (f.eks. signifikant hypoksemi, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, hjertearytmi, alvorlig pågående tumorlysesyndrom)
• Ingen tegn på aktiv, ukontrollert infeksjon. Pasienter som får antibiotika for en infeksjon kan behandles hvis de har respondert klinisk på antibiotika. Disse sakene bør gjennomgås med studiens PI før du fortsetter.
• Ingen levende vaksiner de siste 6 månedene