AMLにおける地固め療法としてベネトクラクスを用いたサイトカイン誘発性記憶様（CIML）NK細胞の第1相研究

トライアル登録の対象基準 (スクリーニング訪問 #1):

• 急性骨髄性白血病（AML）
• 年齢 18 歳以上
• スクリーニング時、患者はHMA（アザシチジンまたはデシタビン）+ベネトクラクス療法を受けており、HMA（アザシチジンまたはデシタビン）+ベネトクラクスを少なくとも1サイクル受けています。 患者は、HMA + ベネトクラクス療法の前に化学療法を含む他の治療を受けている可能性がありますが、以前に同種幹細胞移植を受けていることはできません。
• スクリーニング日の2か月前（60日）以内の最後の骨髄生検により、完全寛解（CR）または不完全なカウント回復を伴う完全寛解（CRi）または形態学的白血病のない状態（MLFS）（芽球率<5％）が示された。 骨髄生検はスクリーニング訪問 1 回目で繰り返す必要はなく、スクリーニング訪問 1 回目から 2 か月 (60 日) 以内に取得された骨髄生検履歴レポートを使用できます。 骨髄生検は、スクリーニング訪問 2 回目に再度行われます。
• スクリーニング日の前 2 か月 (60 日) 以内の最後の骨髄生検では、フローサイトメトリー、次世代シーケンシング、または PCR のいずれかによって測定可能な残存病変 (MRD+) が示されました。 持続的な DNMTA、TET2、または ASXL1 変異を持つ患者は、これらの DTA 変異がクローン造血に関連しているため、MRD+ として認定されません。 骨髄生検はスクリーニング訪問 1 回目で繰り返す必要はなく、スクリーニング訪問 1 回目から 2 か月 (60 日) 以内に取得された骨髄生検履歴レポートを使用できます。 骨髄生検は、スクリーニング訪問 2 回目に再度行われます。

• HMA + ベネトクラクス療法の継続による再発に対する分子的危険因子の存在（以下のいずれかによって定義される）が、診断時または HMA + ベネトクラクス療法の開始時に存在する（これらは、スクリーニング BM 生検時に存在する必要はない）：

  • 2022 ELN 有害リスク核型: t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214; t(v;11q23.3)/KMT2A 再配置。 t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1; t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP; inv(3)(q21.3q26.2) または t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2、MECOM(EVI1)、t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1) を再配置。 -5 または del(5q); -7;複雑核型、単染色体核型
  • 2022 ELN 有害リスク変異: 以下の変異のいずれか: 変異 TP53、ASXL1、BCOR、EZH2、RUNX1、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1、および/または ZRSR2
  • ベネトクラクスに対する獲得耐性に関連する追加の変異: 変異型 NRAS、KRAS、FLT3 ITD/TKD
• スクリーニングの時点で、患者は同種造血幹細胞移植（HSCT）を受けるのに十分な候補者ではないと治療医の意見で判断されています。 これは、高齢、重大な併存疾患、または HSCT 前に追加治療を受けなかった場合の HSCT 後の疾患再発リスクの高さのいずれかが原因である可能性があります。 将来状況が変化した場合（治療によりパフォーマンスステータスが改善したり、治療により MRD が根絶された場合など）、患者は将来 HSCT の対象となる可能性があります。
• ECOG パフォーマンス ステータス ≤ 2 (付録 A を参照)
• ハプロ同一または完全に HLA が一致する、非動員採取の意思があり適格な関連ドナーを入手可能。

• 参加者は、以下に定義されている臓器機能を満たしている必要があります。

  • 総ビリルビン: ≤1.5 x 制度上の正常上限値 (ULN) (ギルバート病または疾患関連の溶血を除く、その後は < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x 施設内 ULN
  • クレアチニンクリアランス ≥ 45 mL/min;コッククロフト・ゴールトの公式によって計算される
  • 室内空気の酸素飽和度 ≥ 90%
  • 左心室駆出率 > 40%
• 妊娠の可能性のある女性のみを対象とした妊娠検査薬が陰性。
• CIML NK 細胞と IL-2 が発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。 このため、妊娠の可能性のある女性と男性は、研究参加前および研究参加期間中、適切な避妊（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を行うことに同意する必要があります。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。 このプロトコルで治療を受けるか登録された男性は、研究前および最後の IL-2 用量投与から 4 か月後まで適切な避妊を行うことにも同意しなければなりません。
• 心疾患の既知の病歴や現在の症状、または心毒性物質による治療歴がある参加者は、ニューヨーク心臓協会の機能分類を使用して心機能の臨床リスク評価を受ける必要があります。 このトライアルの参加資格を得るには、参加者はクラス 2B 以上である必要があります。
• 悪性腫瘍の既往または併発があり、その自然歴や治療が治験の安全性や有効性の評価を妨げる可能性がない参加者は、この試験の参加資格がある。
• 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 (できるだけ多くの言語で同意を提供することが推奨されます)
• 被験者は錠剤を飲み込むことができなければなりません。
• 研究者の意見では、進行中の溶血の臨床検査証拠はありません

トライアル登録の除外基準 (スクリーニング訪問 #1)

• 同種幹細胞移植、臓器移植またはドナーリンパ球注入（DLI）、CAR-T細胞またはNK細胞療法の治療歴がある
• 以前の治療に関連したグレード> 1の持続的な非血液毒性。ただし、脱毛症、感覚性神経障害グレード ≤ 2、または治験責任医師の判断に基づいて安全性リスクを構成しないその他のグレード ≤ 2 は許容されます。
• 自己免疫疾患：潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患の病歴のある患者は、症候性疾患（関節リウマチ、全身性進行性硬化症[強皮症]、全身性エリテマトーデスなど）の病歴のある患者と同様に、この研究から除外されます。 、自己免疫性血管炎 [例: ウェゲナー肉芽腫症])、および自己免疫起源と考えられる運動神経障害 (例: ウェゲナー肉芽腫症) ギラン・バレー症候群および重症筋無力症）。 橋本甲状腺炎の患者は研究に参加する資格があります。
• 全身コルチコステロイド療法（CIML NK細胞注入前の少なくとも4週間、非自己免疫適応症に対して10 mgを超えるプレドニゾンまたは同等用量の全身ステロイド）
• 妊婦は、CIML NK 細胞と IL-2 の催奇形性リスクが未知であること、および Flu/Cy 化学療法レジメンによる催奇形性または流産促進効果の可能性があるため、この研究から除外されています。 母親のCIML NK細胞およびIL-2による治療に続発する授乳中の乳児における有害事象の潜在的なリスクは不明だが、潜在的なリスクがあるため、母親がこの研究で治療を受ける場合は母乳育児を中止する必要がある。
• HIV 陽性の参加者は、この研究で使用される抗レトロウイルス薬との薬物動態学的相互作用の可能性があるため、参加資格がありません。 さらに、これらの参加者は、骨髄抑制療法で治療された場合、致死的感染症のリスクが高くなります。
• 活動性の制御されていないB型肝炎またはC型肝炎を患っている人は、条件付け療法後に致死的な治療関連肝毒性のリスクが高いため、参加資格がありません。
• 別の悪性腫瘍の病歴を持つ個人は、以下の状況を除き適格ではありません。 1. 他の悪性腫瘍の病歴があり、少なくとも 2 年間病気が完全に寛解している。 2. 過去 2 年以内に診断および治療を受けた患者：非転移性黒色腫、外科的に切除された（全身化学療法を必要としない）皮膚扁平上皮癌、および全身化学療法を必要としない非転移性前立腺癌。
• -研究で使用されたIL-2または他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因する重度のアレルギー反応の病歴。
• この症状に対して他の治験薬の投与を受けている参加者
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症または不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• -何らかの原因によるグレード2以上の溶血性貧血の既往歴（ヘモグロビンの2g以上の減少と溶血の臨床検査所見）

治験治療計画を開始するための包含基準 (スクリーニング訪問 #2)

• 患者はセクション 3.1 に従ってプロトコルの対象となりました。
• スクリーニング訪問 2 回目の骨髄生検では、骨髄穿刺液が 5% 未満であることが示されました (細胞率が 20% を超え、無針状でない場合)。 吸引物が低細胞性および/または無針状である場合、免疫組織化学に基づいて 5% 未満の芽球を示すために骨髄コア生検が必要です。
• ECOG パフォーマンス ステータス ≤ 2 (付録 A を参照)

• 参加者は、以下に定義されている検査室および臓器の機能を満たしている必要があります。

  • 絶対好中球数 > 500/microL
  • 血小板 > 50,000/microL
  • 総ビリルビン: ≤1.5 x 制度上の正常上限値 (ULN) (ギルバート病または疾患関連の溶血を除く、その後は < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x 施設内 ULN
  • クレアチニンクリアランス ≥ 45 mL/min;コッククロフト・ゴールトの公式によって計算される
  • 室内空気の酸素飽和度 ≥ 90%
  • 左心室駆出率 (LVEF) > 40%
• 研究者の意見では、CIML NK注入に関連する有害事象（症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈など）のリスクを高めるような臨床状態の有意な変化は見られない
• 妊娠の可能性のある女性のみを対象とした妊娠検査薬が陰性。
• 被験者は錠剤を飲み込むことができなければなりません。
• 研究者の意見では、進行中の溶血の証拠はありません
• スクリーニング訪問 #2 までの 7 日間以上、ベネトクラクスまたは HMA を摂取していない

治験治療計画を開始するための除外基準 (スクリーニング訪問 #2)

• 過去6か月以内に生ワクチンを受けていない。
• 継続的または活動的な感染症はありません。
• 患者が服用しており、ベネトクラクスの用量がすでに調整されている抗真菌薬（ポサコナゾール、ボリコナゾールなど）を除く、中程度または強力な CYP3A 阻害薬。 これらは、CYP3A の中程度/強力な阻害剤はより高い薬物レベルのベネトクラクスを誘導し、ひいては CIML NK 細胞除去のリスクを伴うため、除外されます。

CIML NK点滴を受けるための基準

• 以下に定義されているように、NK 細胞注入後 24 時間以内の適切な臓器機能:

  • 総ビリルビン: ≤1.5 x 制度上の正常上限値 (ULN) (ギルバート病または疾患関連の溶血を除く、その後は < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x 施設内 ULN
  • シクロホスファミドおよびフルダラビンコンディショニングによるグレード 3 以上の非血液毒性がないこと（グレード 3 の悪心、嘔吐、下痢、または便秘を除く）。
• 研究者の意見では、CIML NK注入に関連する有害事象（例：重度の低酸素血症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈）のリスクを高めるような臨床状態の有意な変化はない。
• 活動的な制御されていない感染の証拠はありません。 感染症のために抗生物質の投与を受けている患者は、臨床的に抗生物質に反応した場合には治療を受けることができます。 これらのケースは、続行する前に研究代表者と検討する必要があります。
• 過去6か月以内に生ワクチンを受けていない
• -NK細胞注入日に10mgを超えるプレドニゾンまたは同等用量の他のステロイド剤による全身ステロイド療法（経口またはIV）

これらの時点で上記の基準のいずれかに該当する場合は、CIML 注入を進める利点とリスクについて PI と話し合って、研究規制バインダーにとられる一連の行動の理論的根拠を文書化してください。 ただし、関連パラメータが検討され、PI と IND 保有者の両方が治療の続行に同意した場合、患者は引き続き CIML NK 注入を受けることができます。

CIML NK 細胞注入の計画日に包含/除外基準が満たされない場合、包含基準を満たすために NK 細胞注入が最大 24 時間遅延される場合があります。

ベネトクラクスの投与基準

• 以下に定義されるベネトクラクス開始後 24 時間以内の適切な臓器機能：

  • 総ビリルビン: ≤1.5 x 制度上の正常上限値 (ULN) (ギルバート病または疾患関連の溶血を除く、その後は < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x 施設内 ULN
  • シクロホスファミドおよびフルダラビンコンディショニングによるグレード 3 以上の非血液毒性がないこと（グレード 3 の悪心、嘔吐、下痢、または便秘を除く）。
• 研究者の意見では、ベネトクラクス投与に関連する有害事象（例、重度の低酸素血症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、重篤な進行中の腫瘍溶解症候群）のリスクを高めるような臨床状態の有意な変化はない。
• 活動的な制御されていない感染の証拠はありません。 感染症のために抗生物質の投与を受けている患者は、臨床的に抗生物質に反応した場合には治療を受けることができます。 これらのケースは、続行する前に研究代表者と検討する必要があります。
• 過去6か月以内に生ワクチンを受けていない