DATO-BAS: DATOpotamab-deruxtekan för bröstcancer Hjärnmetastaser

Inklusionskriterier :

• Metastaserad bröstcancer som patologiskt bekräftas vara HER2-negativ enligt 2018 ASCO/CAP-riktlinjer 55.
• Radiologisk bekräftelse av metastaserande sjukdom.
• Kohorter A och B: Förekomst av nydiagnostiserade hjärnmetastaser eller hjärnmetastaser som fortskrider efter tidigare lokal och/eller systemisk terapi.
• Kohorter A och B: Deltagarna måste ha en baslinje-MRT av hjärnan utförd med och utan gadoliniumkontrast, och måste ha metastaser i centrala nervsystemet med minst en mätbar hjärnmetastas ≥ 1,0 cm i storlek (per RANO-BM) som inte har varit bestrålat, eller har utvecklats trots tidigare strålbehandling och/eller systemisk behandling (enligt den behandlande läkarens uppfattning). För kohorter A och B kan huvud-CT med kontrast användas i stället för MRT vid baslinjen och under hela studien om MRT är kontraindicerat och deltagarens CNS-metastaser är tydligt mätbara med huvud-CT.
• Kohorter C: Radiologiska bevis på utvärderbar leptomeningeal sjukdom och klinisk diagnos av LMD per behandlande utredare. En positiv CSF-cytologi krävs inte.
• Kohort A: tidigare progression till behandling med minst en linje av endokrin behandling (med eller utan CDK4/6-hämning) i metastaserande miljö är obligatorisk. Patienter som upplever återfall under adjuvant endokrin behandling kommer också att anses vara berättigade till prövningen. Det finns ingen begränsning på antalet tidigare linjer som är acceptabla för registrering i denna studie.
• Kohort B och C: ingen tidigare behandling krävs (dvs tidigare obehandlade patienter är berättigade). Det finns ingen gräns för antalet tidigare behandlingslinjer som är acceptabla för inskrivning i denna studie.
• Deltagarna kan ha mätbar eller icke-mätbar extrakraniell sjukdom. Deltagarna är INTE skyldiga att ha extrakraniell sjukdom, utan måste ha bilddiagnostik för att dokumentera sjukdomsstatus vid baslinjen.
• Ålder ≥ 18 år.
• ECOG-prestandastatus 0-2
• Deltagarna måste ha en adekvat behandlingstid före registrering, definierad som > 4 veckor från större operation, > 2 veckor från strålbehandling. För veckovis kemoterapiregimer, > 2 veckor från kemoterapi; för var tredje vecka, > 3 veckor efter kemoterapi. Minst 2 veckor från andra systemiska eller riktade eller undersökningsterapier (annat än endokrin behandling) för bröstcancer. Ingen tvättning krävs för endokrin behandling (t. aromatashämmare, tamoxifen, fulvestrant) men patienter bör avbryta behandlingen innan protokollbehandlingen påbörjas. Patienter med äggstockssuppression tillåts (men krävs inte) att fortsätta äggstockssuppression efter bedömning av sin behandlande läkare.
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % genom ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning.

• Adekvat organfunktion enligt definitionen av följande värden:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL. Transfusion av röda blodkroppar/plasma är inte tillåten inom 1 vecka före screeningbedömning.
  • Absolut antal neutrofiler ≥1 500/mm3. Administrering av granulocytkolonistimulerande faktor är inte tillåten inom 1 vecka före screeningbedömning.
  • Blodplättar ≥100 000/mm3. Trombocyttransfusion är inte tillåten inom 1 vecka före screeningbedömning.
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 institutionell ULN om inga levermetastaser; eller ≤ 3 x ULN i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi) eller levermetastaser vid baslinjen.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionell ULN ELLER ≤ 5,0 x institutionell ULN för patienter med dokumenterade levermetastaser
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL (eller glomerulär filtrationshastighet ≥ 30 ml/min enligt Cockcroft-Gault-ekvationen)
• Deltagare med en historia av kroniska virala tillstånd som HIV, Hepatit B/C, bör inte uteslutas systemiskt men ha ett genomtänkt övervägande av inkludering, om inte säkerheten är ett problem. Testning för dessa tillstånd krävs inte vid baslinjen.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 14 dagar efter att protokollbehandlingen påbörjats.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Visceral kris eller överhängande visceral kris
• CNS-komplikationer för vilka akut neurokirurgisk intervention är indicerad (dvs resektion, shuntplacering)
• Indikation för omedelbar lokal terapi mot CNS-skador enligt lokal standard

• Bevis på signifikant (dvs symtomatisk) intrakraniell blödning

  -> 2 anfall inom 4 veckor före studiestart (registrering)

• Pågående/ihållande toxicitet orsakad av tidigare anti-cancerterapi (förutom alopeci) ännu inte förbättrats till Grad ≤ 1 ELLER baslinje innan studiestart (registrering)
• Känd kontraindikation för MRT (t.ex. på grund av pacemaker, ferromagnetiska implantat, klaustrofobi, extrem fetma, överkänslighet). För kohorter A och B kan dock huvud-CT med kontrast användas i stället för MRT vid baslinjen och under hela studien om MRT är kontraindicerat och deltagarens CNS-metastaser är tydligt mätbara med huvud-CT.
• Samtidig administrering av annan anti-cancerterapi under studiens gång är inte tillåten. Samtidig användning av understödjande vårdmediciner är tillåten och vissa mediciner krävs (se avsnitt 5.1).
• Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive (men inte begränsat till) aktiv infektion, allvarligt försämrad lungfunktion, instabil angina pectoris, okontrollerad hjärtarytmi, aktiv ischemisk hjärtsjukdom, hjärtinfarkt under de senaste sex månaderna, mag- eller tolvfingertarmssår diagnostiserade under de senaste sex månaderna , kronisk lever- eller njursjukdom, eller allvarlig undernäring. Observera att om en patient har kontrollerad diabetes mellitus, men inte kan övervaka blodsockret hemma, kommer de att uteslutas från prövningen.
• Deltagarna får inte ha ett tillstånd som kräver pågående systemisk behandling med kortikosteroider (>4 mg dagligen dexametason (eller bioekvivalent)) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 7 dagar före baslinje-MRT. Administrering av kortikosteroider måste vara stabil och planerad att förbli ≤ 4 mg dagligen under protokollbehandlingen. Användning av kortikosteroider för kliniska symtom är dock tillåten baserat på behandlande läkares bedömning.
• Anamnes med icke-infektiös interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit som krävde steroider, aktuell ILD/pneumonit eller misstänkt ILD/pneumonit som inte kan uteslutas genom bildundersökning vid screening.
• En historia av okontrollerade anfall, CNS-störningar eller psykiatrisk funktionsnedsättning som bedöms av utredaren vara kliniskt signifikant och negativt påverka efterlevnaden av studieläkemedel.
• En annan malignitet i anamnesen än bröstcancer, förutom (a) adekvat resekerad icke-melanom hudcancer, (b) kurativt behandlad in situ-sjukdom eller (c) andra solida tumörer kurativt behandlade, utan tecken på sjukdom under ≥ 3 år.
• Större operation, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar innan protokollbehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studien.
• Kliniskt signifikant hornhinnesjukdom.
• Har en historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner mot antingen läkemedlet eller inaktiva ingredienser (inklusive men inte begränsat till polysorbat 80) av datopotamab deruxtecan.
• Anamnes med allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar
• Negativt graviditetstest (urin och/eller serum) krävs för kvinnor i fertil ålder. Gravida eller ammande kvinnor är uteslutna från deltagande på grund av potentiella teratogena effekter av studieläkemedlet.

• Kvinnliga deltagare måste vara antingen:

  • postmenopausal i minst 1 år
  • kirurgiskt steril, eller
  • om i fertil ålder och är sexuellt aktiv med en icke-steriliserad manlig partner, måste man gå med på att använda en mycket effektiv form av preventivmedel under hela behandlingsperioden och i minst 7 månader efter den sista dosen av datopotamab deruxtecan (se avsnitt 5.4 för fullständig lista över mycket effektiva preventivmetoder).
• Kvinnliga deltagare får inte donera, eller hämta för eget bruk, ägg när som helst under denna studie och under minst 7 månader efter den sista dosen av datopotamab deruxtecan.
• Kvinnliga deltagare måste avstå från att amma under studien och i minst 7 månader efter den sista dosen av datopotamab deruxtecan.
• Manliga deltagare som avser att vara sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste vara kirurgiskt sterila eller använda en acceptabel preventivmetod (se avsnitt 5.4 för en fullständig lista över mycket effektiva preventivmetoder) från tidpunkten för screening under hela den totala varaktigheten av studien och läkemedlets tvättperiod (minst 4 månader efter den sista dosen av studieintervention) för att förhindra graviditet hos en partner. Manliga deltagare får inte donera eller banksätta sperma under samma tidsperiod.