DATO-BASE: DATOpotamab-deruxtecan para câncer de mama MetAstaSEs cerebrais

Critério de inclusão :

• Cancro da mama metastático que foi patologicamente confirmado como HER2-negativo de acordo com as diretrizes ASCO/CAP de 2018 55.
• Confirmação radiológica de doença metastática.
• Coortes A e B: Presença de metástases cerebrais recém-diagnosticadas ou metástases cerebrais progredindo após terapia local e/ou sistêmica anterior.
• Coortes A e B: Os participantes devem ter uma ressonância magnética basal do cérebro realizada com e sem contraste de gadolínio e devem ter metástases no sistema nervoso central com pelo menos uma metástase cerebral mensurável ≥ 1,0 cm de tamanho (por RANO-BM) que não tenha sido irradiado, ou progrediu apesar da radioterapia anterior e/ou terapia sistêmica (na opinião do médico assistente). Para as coortes A e B, a TC de crânio com contraste pode ser usada no lugar da RM no início do estudo e durante todo o estudo se a RM for contraindicada e as metástases no SNC do participante forem claramente mensuráveis ​​pela TC de crânio.
• Coortes C: Evidência radiológica de doença leptomeníngea avaliável e diagnóstico clínico de LMD por investigador responsável pelo tratamento. Uma citologia positiva do LCR não é necessária.
• Coorte A: é obrigatória a progressão prévia para o tratamento com pelo menos uma linha de tratamento endócrino (com ou sem inibição de CDK4/6) no cenário metastático. Pacientes com recorrência durante o tratamento endócrino adjuvante também serão considerados elegíveis para o estudo. Não há limite para o número de linhas anteriores aceitáveis ​​para fins de inscrição neste estudo.
• Coorte B e C: nenhum tratamento prévio é necessário (ou seja, pacientes não tratados anteriormente são elegíveis). Não há limite para o número de linhas anteriores de terapia aceitáveis ​​para fins de inscrição neste estudo.
• Os participantes podem ter doença extracraniana mensurável ou não mensurável. Os participantes NÃO são obrigados a ter doença extracraniana, mas devem fazer exames de imagem para documentar o estado da doença no início do estudo.
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho ECOG 0-2
• Os participantes devem ter um período de suspensão do tratamento adequado antes do registro, definido como> 4 semanas após a cirurgia de grande porte,> 2 semanas após o tratamento com radiação. Para regimes de quimioterapia semanais, > 2 semanas após a quimioterapia; para cada 3 regimes semanais, > 3 semanas após a quimioterapia. Pelo menos 2 semanas de outras terapias sistêmicas ou direcionadas ou investigacionais (exceto terapia endócrina) para câncer de mama. Nenhuma lavagem é necessária para terapia endócrina (por ex. inibidores da aromatase, tamoxifeno, fulvestrant), mas os pacientes devem descontinuar antes do início do protocolo de terapia. Pacientes em supressão ovariana podem (mas não são obrigadas) a continuar a supressão ovariana, a critério do médico responsável pelo tratamento.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multigate (MUGA).

• Função adequada do órgão, conforme definido pelos seguintes valores:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL. A transfusão de glóbulos vermelhos/plasma não é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem.
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mm3. A administração de fator estimulador de colônias de granulócitos não é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem.
  • Plaquetas ≥100.000/mm3. A transfusão de plaquetas não é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem.
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 LSN institucional se não houver metástases hepáticas; ou ≤ 3 x LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas no início do estudo.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institucional OU ≤ 5,0 x LSN institucional para pacientes com metástases hepáticas documentadas
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL (ou taxa de filtração glomerular ≥ 30 ml/min conforme determinado pela equação de Cockcroft-Gault)
• Os participantes com histórico de doenças virais crônicas, como HIV e hepatite B/C, não devem ser excluídos sistemicamente, mas considerar cuidadosamente a inclusão, a menos que a segurança seja uma preocupação. O teste para essas condições não é necessário no início do estudo.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 14 dias após o início do protocolo de terapia.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Crise visceral ou crise visceral iminente
• Complicações do SNC para as quais é indicada intervenção neurocirúrgica urgente (isto é, ressecção, colocação de shunt)
• Indicação para terapia local imediata para lesão(ões) do SNC conforme definido pelo padrão local

• Evidência de hemorragia intracraniana significativa (ou seja, sintomática)

  -> 2 convulsões nas 4 semanas anteriores à entrada no estudo (registro)

• Toxicidades contínuas/persistentes causadas por terapia anticâncer anterior (exceto alopecia) ainda não melhoradas para Grau ≤ 1 OU linha de base antes da entrada no estudo (registro)
• Contra-indicação conhecida para ressonância magnética (por exemplo, devido a marca-passo, implantes ferromagnéticos, claustrofobia, obesidade extrema, hipersensibilidade). No entanto, para as coortes A e B, a TC de crânio com contraste pode ser usada no lugar da RM no início do estudo e durante todo o estudo se a RM for contraindicada e as metástases no SNC do participante forem claramente mensuráveis ​​pela TC de crânio.
• A administração simultânea de outra terapia anticâncer durante o curso deste estudo não é permitida. O uso simultâneo de medicamentos de suporte é permitido e certos medicamentos são necessários (ver Seção 5.1).
• Doença intercorrente não controlada, incluindo (mas não limitada a) infecção ativa, função pulmonar gravemente comprometida, angina de peito instável, arritmia cardíaca não controlada, doença cardíaca isquêmica ativa, infarto do miocárdio nos últimos seis meses, ulceração gástrica ou duodenal diagnosticada nos últimos seis meses , doença hepática ou renal crônica ou desnutrição grave. Observe que se um paciente tiver diabetes mellitus controlado, mas não conseguir monitorar a glicemia em casa, ele será excluído do estudo.
• Os participantes não devem ter uma condição que exija tratamento sistêmico contínuo com corticosteroides (> 4 mg diários de dexametasona (ou bioequivalente)) ou outros medicamentos imunossupressores nos 7 dias anteriores à ressonância magnética inicial. A administração de corticosteroides deve ser estável e planejada para permanecer ≤ 4 mg por dia durante o protocolo de tratamento. No entanto, o uso de corticosteróides para sintomas clínicos é permitido com base no critério do médico responsável pelo tratamento.
• História de doença pulmonar intersticial não infecciosa (DPI)/pneumonite que exigiu esteróides, DPI/pneumonite atual ou suspeita de DPI/pneumonite que não pode ser descartada por exames de imagem na triagem.
• Uma história de convulsões não controladas, distúrbios do SNC ou deficiência psiquiátrica considerada pelo investigador como clinicamente significativa e afetando adversamente a adesão aos medicamentos do estudo.
• Uma história de malignidade que não seja câncer de mama, exceto (a) câncer de pele não melanoma adequadamente ressecado, (b) doença in situ tratada curativamente ou (c) outros tumores sólidos tratados curativamente, sem evidência de doença por ≥ 3 anos.
• Cirurgia de grande porte, biópsia aberta ou lesão traumática significativa nos 28 dias anteriores ao início do protocolo de terapia ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico de grande porte durante o estudo.
• Doença da córnea clinicamente significativa.
• Tem histórico de reações de hipersensibilidade graves ao medicamento ou aos ingredientes inativos (incluindo, mas não se limitando ao polissorbato 80) do datopotamabe deruxtecano.
• História de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais
• Teste de gravidez negativo (urina e/ou soro) é necessário para mulheres com potencial para engravidar. Mulheres grávidas ou lactantes estão excluídas da participação devido aos potenciais efeitos teratogênicos do medicamento em estudo.

• As participantes do sexo feminino devem ser:

  • pós-menopausa há pelo menos 1 ano
  • cirurgicamente estéril, ou
  • se tiver potencial para engravidar e for sexualmente ativo com um parceiro masculino não esterilizado, deve concordar em usar uma forma altamente eficaz de controle de natalidade durante todo o período de tratamento e por pelo menos 7 meses após a última dose de datopotamab deruxtecano (ver Seção 5.4 para informações completas). lista de métodos anticoncepcionais altamente eficazes).
• As participantes do sexo feminino não devem doar ou recuperar óvulos para uso próprio em nenhum momento durante este estudo e por pelo menos 7 meses após a última dose de datopotamabe deruxtecano.
• As participantes do sexo feminino devem abster-se de amamentar durante o estudo e por pelo menos 7 meses após a última dose de datopotamabe deruxtecano.
• Os participantes do sexo masculino que pretendem ser sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem ser cirurgicamente estéreis ou usar um método contraceptivo aceitável (ver Seção 5.4 para obter a lista completa de métodos anticoncepcionais altamente eficazes) desde o momento da triagem durante toda a duração do o estudo e o período de eliminação do medicamento (pelo menos 4 meses após a última dose da intervenção do estudo) para prevenir a gravidez em um parceiro. Os participantes do sexo masculino não devem doar ou armazenar esperma durante este mesmo período.