DATO-BASE: DATOpotamab-Deruxtecan für Brustkrebs-Gehirn-metAstaSEs

Einschlusskriterien :

• Metastasierter Brustkrebs, der gemäß den ASCO/CAP-Richtlinien von 2018 pathologisch als HER2-negativ bestätigt wurde 55.
• Radiologische Bestätigung einer metastasierten Erkrankung.
• Kohorten A und B: Vorliegen neu diagnostizierter Hirnmetastasen oder fortschreitender Hirnmetastasen nach vorheriger lokaler und/oder systemischer Therapie.
• Kohorten A und B: Bei den Teilnehmern muss zu Beginn eine MRT des Gehirns mit und ohne Gadoliniumkontrast durchgeführt werden und es müssen Metastasen im Zentralnervensystem mit mindestens einer messbaren Hirnmetastase von ≥ 1,0 cm Größe (laut RANO-BM) vorliegen, die nicht aufgetreten ist bestrahlt wurde oder trotz vorheriger Strahlentherapie und/oder systemischer Therapie (nach Meinung des behandelnden Arztes) Fortschritte gemacht hat. Für die Kohorten A und B kann zu Beginn und während der gesamten Studie anstelle der MRT eine Kopf-CT mit Kontrastmittel verwendet werden, wenn eine MRT kontraindiziert ist und die ZNS-Metastasen des Teilnehmers durch eine Kopf-CT eindeutig messbar sind.
• Kohorten C: Radiologischer Nachweis einer auswertbaren leptomeningealen Erkrankung und klinische Diagnose einer LMD pro behandelndem Prüfer. Eine positive Liquorzytologie ist nicht erforderlich.
• Kohorte A: Vorheriges Fortschreiten zur Behandlung mit mindestens einer endokrinen Behandlungslinie (mit oder ohne CDK4/6-Hemmung) im metastasierten Umfeld ist obligatorisch. Patienten, bei denen während einer adjuvanten endokrinen Behandlung ein Rezidiv auftritt, werden ebenfalls als für die Studie geeignet angesehen. Es gibt keine Begrenzung für die Anzahl der für die Einschreibung in diese Studie zulässigen vorherigen Zeilen.
• Kohorte B und C: Es ist keine vorherige Behandlung erforderlich (d. h. zuvor unbehandelte Patienten sind teilnahmeberechtigt). Es gibt keine Begrenzung hinsichtlich der Anzahl der vorherigen Therapielinien, die für die Aufnahme in diese Studie zulässig sind.
• Die Teilnehmer können an einer messbaren oder nicht messbaren extrakraniellen Erkrankung leiden. Es ist NICHT erforderlich, dass die Teilnehmer an einer extrakraniellen Erkrankung leiden, es muss jedoch eine Bildgebung durchgeführt werden, um den Krankheitsstatus zu Studienbeginn zu dokumentieren.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus 0-2
• Die Teilnehmer müssen vor der Registrierung über eine angemessene Auswaschphase verfügen, die als > 4 Wochen nach der größeren Operation und > 2 Wochen nach der Strahlenbehandlung definiert ist. Bei wöchentlicher Chemotherapie > 2 Wochen nach der Chemotherapie; für alle 3 wöchentlichen Therapien, > 3 Wochen nach der Chemotherapie. Mindestens 2 Wochen von anderen systemischen oder gezielten Therapien oder Prüftherapien (außer endokriner Therapie) gegen Brustkrebs entfernt. Für die endokrine Therapie ist kein Auswaschen erforderlich (z. B. Aromatasehemmer, Tamoxifen, Fulvestrant), die Patienten sollten die Behandlung jedoch vor Beginn der Protokolltherapie abbrechen. Patienten, die eine Eierstocksuppression erhalten, ist es erlaubt (aber nicht erforderlich), die Eierstocksuppression nach Ermessen ihres behandelnden Arztes fortzusetzen.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan.

• Angemessene Organfunktion im Sinne der folgenden Werte:

  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl. Eine Transfusion roter Blutkörperchen/Plasma ist innerhalb einer Woche vor der Screening-Beurteilung nicht gestattet.
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥1.500/mm3. Die Verabreichung eines Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors ist innerhalb einer Woche vor der Screening-Bewertung nicht zulässig.
  • Blutplättchen ≥100.000/mm3. Eine Thrombozytentransfusion ist innerhalb einer Woche vor der Screening-Beurteilung nicht zulässig.
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 institutioneller ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen; oder ≤ 3 x ULN bei Vorliegen eines dokumentierten Gilbert-Syndroms (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen zu Studienbeginn.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x institutioneller ULN ODER ≤ 5,0 x institutioneller ULN für Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL (oder glomeruläre Filtrationsrate ≥ 30 ml/min, bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung)
• Teilnehmer mit chronischen Viruserkrankungen wie HIV oder Hepatitis B/C in der Vorgeschichte sollten nicht systematisch ausgeschlossen werden, sondern eine Aufnahme sorgfältig in Betracht ziehen, es sei denn, die Sicherheit stellt ein Problem dar. Tests auf diese Bedingungen sind zu Studienbeginn nicht erforderlich.
• Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Protokolltherapie ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Viszerale Krise oder drohende viszerale Krise
• ZNS-Komplikationen, bei denen ein dringender neurochirurgischer Eingriff angezeigt ist (z. B. Resektion, Shunt-Platzierung)
• Indikation für eine sofortige lokale Therapie der ZNS-Läsion(en) gemäß lokalem Standard

• Hinweise auf eine signifikante (d. h. symptomatische) intrakranielle Blutung

  -> 2 Anfälle innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn (Anmeldung)

• Anhaltende/anhaltende Toxizitäten, die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurden (außer Alopezie), haben sich vor Studienbeginn (Registrierung) noch nicht auf Grad ≤ 1 gebessert ODER auf den Ausgangswert
• Bekannte Kontraindikationen für eine MRT (z. B. aufgrund von Herzschrittmachern, ferromagnetischen Implantaten, Klaustrophobie, extremer Fettleibigkeit, Überempfindlichkeit). Für die Kohorten A und B kann jedoch zu Beginn und während der gesamten Studie anstelle der MRT eine Kopf-CT mit Kontrastmittel verwendet werden, wenn eine MRT kontraindiziert ist und die ZNS-Metastasen des Teilnehmers durch eine Kopf-CT eindeutig messbar sind.
• Die gleichzeitige Verabreichung anderer Krebstherapien im Verlauf dieser Studie ist nicht zulässig. Die gleichzeitige Einnahme unterstützender Medikamente ist erlaubt und bestimmte Medikamente sind erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) aktive Infektion, stark beeinträchtigte Lungenfunktion, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, aktive ischämische Herzkrankheit, Myokardinfarkt innerhalb der letzten sechs Monate, Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüre, die innerhalb der letzten sechs Monate diagnostiziert wurden , chronische Leber- oder Nierenerkrankung oder schwere Unterernährung. Beachten Sie, dass ein Patient, der unter kontrolliertem Diabetes mellitus leidet, aber nicht in der Lage ist, den Blutzucker zu Hause zu überwachen, von der Studie ausgeschlossen wird.
• Die Teilnehmer dürfen nicht an einer Erkrankung leiden, die innerhalb von 7 Tagen vor der Basis-MRT eine fortlaufende systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (>4 mg täglich Dexamethason (oder Bioäquivalent)) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Die Verabreichung von Kortikosteroiden muss stabil sein und soll für die Dauer der Protokollbehandlung bei ≤ 4 mg täglich liegen. Die Verwendung von Kortikosteroiden zur Behandlung klinischer Symptome ist jedoch nach Ermessen des behandelnden Arztes zulässig.
• Vorgeschichte einer nichtinfektiösen interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, die Steroide erforderte, aktuelle ILD/Pneumonitis oder vermutete ILD/Pneumonitis, die durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.
• Eine Vorgeschichte unkontrollierter Anfälle, ZNS-Störungen oder psychiatrischer Behinderungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes klinisch bedeutsam sind und die Compliance mit den Studienmedikamenten beeinträchtigen.
• Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als Brustkrebs, außer (a) ausreichend reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs, (b) einer kurativ behandelten In-situ-Erkrankung oder (c) anderen kurativ behandelten soliden Tumoren, ohne Anzeichen einer Erkrankung seit ≥ 3 Jahren.
• Größere Operation, offene Biopsie oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie.
• Klinisch signifikante Hornhauterkrankung.
• Hat in der Vergangenheit schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf das Arzneimittel oder inaktive Bestandteile (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Polysorbat 80) von Datopotamab-Deruxtecan.
• Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist ein negativer Schwangerschaftstest (Urin und/oder Serum) erforderlich. Schwangere oder stillende Frauen sind aufgrund möglicher teratogener Wirkungen des Studienmedikaments von der Teilnahme ausgeschlossen.

• Weibliche Teilnehmer müssen entweder:

  • postmenopausal für mindestens 1 Jahr
  • chirurgisch steril, oder
  • Wenn Sie im gebärfähigen Alter sind und mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen Sie zustimmen, während des gesamten Behandlungszeitraums und für mindestens 7 Monate nach der letzten Datopotamab-Deruxtecan-Dosis eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden (vollständige Informationen finden Sie in Abschnitt 5.4). Liste hochwirksamer Verhütungsmethoden).
• Weibliche Teilnehmer dürfen zu keinem Zeitpunkt dieser Studie und für mindestens 7 Monate nach der letzten Datopotamab-Deruxtecan-Dosis Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen.
• Weibliche Teilnehmer müssen während der Studie und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis Datopotamab-Deruxtecan nicht stillen.
• Männliche Teilnehmer, die beabsichtigen, mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv zu sein, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings während der gesamten Dauer chirurgisch steril sein oder eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 5.4 für eine vollständige Liste hochwirksamer Verhütungsmethoden). der Studie und der Auswaschphase (mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention), um eine Schwangerschaft bei einer Partnerin zu verhindern. Männliche Teilnehmer dürfen im selben Zeitraum kein Sperma spenden oder einlagern.