DATO-BASE: DATOpotamab-deruxtecan til brystkræft hjernemetastase

Inklusionskriterier:

• Metastatisk brystkræft, der er patologisk bekræftet at være HER2-negativ i henhold til 2018 ASCO/CAP-retningslinjer 55.
• Radiologisk bekræftelse af metastatisk sygdom.
• Kohorte A og B: Tilstedeværelse af nydiagnosticerede hjernemetastaser eller hjernemetastaser, der skrider frem efter tidligere lokal og/eller systemisk terapi.
• Kohorte A og B: Deltagerne skal have en baseline MR af hjernen udført med og uden gadolinium kontrast, og skal have centralnervesystemmetastaser med mindst én målbar hjernemetastase ≥ 1,0 cm i størrelse (pr. RANO-BM), der ikke er blevet bestrålet eller har udviklet sig trods forudgående strålebehandling og/eller systemisk terapi (efter den behandlende læges mening). For kohorter A og B kan hoved-CT med kontrast anvendes i stedet for MR ved baseline og under hele forsøget, hvis MR er kontraindiceret, og deltagerens CNS-metastaser tydeligt kan måles ved hoved-CT.
• Kohorter C: Radiologisk evidens for evaluerbar leptomeningeal sygdom og klinisk diagnose af LMD pr. behandlende investigator. En positiv CSF-cytologi er ikke påkrævet.
• Kohorte A: forudgående progression til behandling med mindst én linje af endokrin behandling (med eller uden CDK4/6-hæmning) i metastaserende omgivelser er obligatorisk. Patienter, der oplever recidiv under adjuverende endokrin behandling, vil også blive betragtet som kvalificerede til forsøget. Der er ingen begrænsning på antallet af tidligere linjer, der er acceptable med henblik på tilmelding til denne undersøgelse.
• Kohorte B og C: ingen forudgående behandling er påkrævet (dvs. tidligere ubehandlede patienter er kvalificerede). Der er ingen begrænsning på antallet af tidligere behandlingslinjer, der er acceptable med henblik på optagelse i denne undersøgelse.
• Deltagerne kan have målbar eller ikke-målbar ekstrakraniel sygdom. Deltagerne er IKKE forpligtet til at have ekstrakraniel sygdom, men skal have foretaget billeddiagnostik for at dokumentere sygdomsstatus ved baseline.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG Performance Status 0-2
• Deltagerne skal have tilstrækkelig behandlingsudvaskningsperiode før registrering, defineret som > 4 uger fra større operation, > 2 uger fra strålebehandling. For ugentlige kemoterapiregimer, > 2 uger fra kemoterapi; for hver 3. ugentlige kur, > 3 uger fra kemoterapi. Mindst 2 uger fra andre systemiske eller målrettede eller forsøgsbehandlinger (bortset fra endokrin behandling) for brystkræft. Der kræves ingen udvaskning til endokrin behandling (f. aromatasehæmmere, tamoxifen, fulvestrant), men patienter bør seponere før påbegyndelse af protokolbehandling. Patienter på ovariesuppression har lov til (men ikke påkrævet) at fortsætte ovariesuppression efter deres behandlende udbyders skøn.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning.

• Tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende værdier:

  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL. Transfusion af røde blodlegemer/plasma er ikke tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering.
  • Absolut neutrofiltal ≥1.500/mm3. Administration af granulocytkolonistimulerende faktor er ikke tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering.
  • Blodplader ≥100.000/mm3. Blodpladetransfusion er ikke tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering.
  • Total bilirubin ≤ 1,5 institutionel ULN hvis ingen levermetastaser; eller ≤ 3 x ULN i nærvær af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser ved baseline.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionel ULN ELLER ≤ 5,0 x institutionel ULN for patienter med dokumenterede levermetastaser
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL (eller glomerulær filtrationshastighed ≥ 30 ml/min som bestemt af Cockcroft-Gault-ligningen)
• Deltagere med en anamnese med kroniske virale tilstande såsom HIV, Hepatitis B/C, bør ikke udelukkes systemisk, men skal overvejes omhyggeligt, medmindre sikkerheden er et problem. Testning for disse tilstande er ikke påkrævet ved baseline.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 14 dage efter påbegyndelse af protokolbehandling.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Visceral krise eller forestående visceral krise
• CNS-komplikationer, for hvem akut neurokirurgisk indgreb er indiceret (dvs. resektion, shuntplacering)
• Indikation for øjeblikkelig lokal terapi til CNS-læsioner som defineret af lokal standard

• Bevis på signifikant (dvs. symptomatisk) intrakraniel blødning

  -> 2 anfald inden for 4 uger før studiestart (registrering)

• Igangværende/vedvarende toksiciteter forårsaget af tidligere anti-cancerterapi (undtagen alopeci) endnu ikke forbedret til grad ≤ 1 ELLER baseline før studiestart (registrering)
• Kendt kontraindikation til MR (f.eks. på grund af pacemaker, ferromagnetiske implantater, klaustrofobi, ekstrem fedme, overfølsomhed). For kohorter A og B kan hoved-CT med kontrast dog anvendes i stedet for MR ved baseline og under hele forsøget, hvis MR er kontraindiceret, og deltagerens CNS-metastaser tydeligt kan måles ved hoved-CT.
• Samtidig administration af anden anti-cancerterapi i løbet af denne undersøgelse er ikke tilladt. Samtidig brug af støttende medicin er tilladt, og visse lægemidler er påkrævet (se afsnit 5.1).
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder (men ikke begrænset til) aktiv infektion, alvorligt kompromitteret lungefunktion, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hjertearytmi, aktiv iskæmisk hjertesygdom, myokardieinfarkt inden for de foregående seks måneder, mave- eller duodenalsår diagnosticeret inden for de foregående seks måneder , kronisk lever- eller nyresygdom eller alvorlig underernæring. Bemærk, at hvis en patient har kontrolleret diabetes mellitus, men ikke er i stand til at overvåge blodsukkeret derhjemme, vil de blive udelukket fra forsøget.
• Deltagerne må ikke have en tilstand, der kræver igangværende systemisk behandling med kortikosteroider (>4 mg daglig dexamethason (eller bioækvivalent)) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 7 dage før baseline MR. Kortikosteroidadministration skal være stabil og planlagt til at forblive ≤ 4 mg dagligt under protokolbehandlingens varighed. Imidlertid er brug af kortikosteroider til kliniske symptomer tilladt baseret på behandlende læges skøn.
• Anamnese med ikke-infektiøs interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis, der krævede steroider, nuværende ILD/pneumonitis eller formodet ILD/pneumonitis, som ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening.
• En historie med ukontrollerede anfald, CNS-lidelser eller psykiatrisk funktionsnedsættelse vurderet af investigator til at være klinisk signifikant og negativt påvirke compliance til undersøgelsesmedicin.
• En anamnese med anden malignitet end brystkræft, undtagen (a) tilstrækkeligt resekeret ikke-melanom hudkræft, (b) kurativt behandlet in situ sygdom eller (c) andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥ 3 år.
• Større operation, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før påbegyndelse af protokolbehandling eller forventning om behov for en større kirurgisk procedure under undersøgelsen.
• Klinisk signifikant hornhindesygdom.
• Har en historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for enten lægemidlet eller inaktive ingredienser (herunder, men ikke begrænset til polysorbat 80) af datopotamab deruxtecan.
• Anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer
• Negativ graviditetstest (urin og/eller serum) er påkrævet for kvinder i den fødedygtige alder. Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra deltagelse på grund af potentielle teratogene virkninger af undersøgelseslægemidlet.

• Kvindelige deltagere skal være enten:

  • postmenopausal i mindst 1 år
  • kirurgisk steril, eller
  • hvis man er i den fødedygtige alder og seksuelt aktiv med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal man acceptere at bruge én yderst effektiv præventionsform i hele behandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af datopotamab deruxtecan (se pkt. 5.4 for komplet liste over yderst effektive præventionsmetoder).
• Kvindelige deltagere må ikke donere eller hente æg til eget brug på noget tidspunkt under denne undersøgelse og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af datopotamab deruxtecan.
• Kvindelige deltagere skal afstå fra at amme under undersøgelsen og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af datopotamab deruxtecan.
• Mandlige deltagere, der har til hensigt at være seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal være kirurgisk sterile eller bruge en acceptabel præventionsmetode (se afsnit 5.4 for en komplet liste over yderst effektive præventionsmetoder) fra screeningstidspunktet i hele den samlede varighed af prævention. undersøgelsen og udvaskningsperioden (mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention) for at forhindre graviditet hos en partner. Mandlige deltagere må ikke donere eller banke sæd i samme tidsrum.