DATO-BASE: DATOpotamab-deruxtecan per le metastaSE cerebrali del cancro al seno

Criterio di inclusione :

• Carcinoma mammario metastatico che è patologicamente confermato essere HER2-negativo secondo le linee guida ASCO/CAP 2018 55.
• Conferma radiologica della malattia metastatica.
• Coorti A e B: presenza di metastasi cerebrali di nuova diagnosi o metastasi cerebrali in progressione dopo una precedente terapia locale e/o sistemica.
• Coorti A e B: i partecipanti devono avere una MRI basale del cervello eseguita con e senza contrasto con gadolinio e devono avere metastasi del sistema nervoso centrale con almeno una metastasi cerebrale misurabile di dimensioni ≥ 1,0 cm (per RANO-BM) che non è stata irradiato o è progredito nonostante una precedente radioterapia e/o terapia sistemica (a giudizio del medico curante). Per le coorti A e B, la TC della testa con contrasto può essere utilizzata al posto della RM al basale e durante lo studio se la RM è controindicata e le metastasi del sistema nervoso centrale del partecipante sono chiaramente misurabili mediante TC della testa.
• Coorti C: evidenza radiologica di malattia leptomeningea valutabile e diagnosi clinica di LMD per sperimentatore curante. Non è necessaria una citologia del liquido cerebrospinale positiva.
• Coorte A: è obbligatoria la progressione preventiva al trattamento con almeno una linea di trattamento endocrino (con o senza inibizione di CDK4/6) nel contesto metastatico. Saranno considerati idonei per lo studio anche i pazienti che manifestano recidiva durante il trattamento endocrino adiuvante. Non esiste alcun limite al numero di righe precedenti accettabili ai fini dell'iscrizione a questo studio.
• Coorte B e C: non è richiesto alcun trattamento precedente (vale a dire, i pazienti non trattati in precedenza sono ammissibili). Non esiste alcun limite al numero di linee terapeutiche precedenti accettabili ai fini dell'arruolamento in questo studio.
• I partecipanti possono avere una malattia extracranica misurabile o non misurabile. NON è necessario che i partecipanti abbiano una malattia extracranica, ma devono essere sottoposti a imaging per documentare lo stato della malattia al basale.
• Età ≥ 18 anni.
• Stato delle prestazioni ECOG 0-2
• I partecipanti devono disporre di un adeguato periodo di sospensione del trattamento prima della registrazione, definito come > 4 settimane dall'intervento chirurgico maggiore, > 2 settimane dal trattamento con radiazioni. Per i regimi chemioterapici settimanali, > 2 settimane dalla chemioterapia; per ogni 3 regimi settimanali, > 3 settimane dalla chemioterapia. Almeno 2 settimane da altre terapie sistemiche o mirate o sperimentali (diverse dalla terapia endocrina) per il cancro al seno. Non è richiesto alcun washout per la terapia endocrina (ad es. inibitori dell'aromatasi, tamoxifene, fulvestrant), ma i pazienti devono interrompere la terapia prima di iniziare la terapia del protocollo. Le pazienti in soppressione ovarica possono (ma non sono obbligate) a continuare la soppressione ovarica a discrezione del medico curante.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione con acquisizione multigate (MUGA).

• Funzione organica adeguata definita dai seguenti valori:

  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl. La trasfusione di globuli rossi/plasma non è consentita nella settimana precedente la valutazione dello screening.
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mm3. La somministrazione di fattori stimolanti le colonie di granulociti non è consentita nella settimana precedente la valutazione dello screening.
  • Piastrine ≥100.000/mm3. La trasfusione di piastrine non è consentita nella settimana precedente la valutazione dello screening.
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 ULN istituzionale se non ci sono metastasi epatiche; o ≤ 3 volte ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche al basale.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x ULN istituzionale OPPURE ≤ 5,0 x ULN istituzionale per pazienti con metastasi epatiche documentate
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL (o velocità di filtrazione glomerulare ≥ 30 ml/min come determinato dall'equazione di Cockcroft-Gault)
• I partecipanti con una storia di condizioni virali croniche come HIV ed epatite B/C non devono essere esclusi sistematicamente ma devono essere attentamente valutati in merito all'inclusione, a meno che la sicurezza non sia un problema. I test per queste condizioni non sono richiesti al basale.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo entro 14 giorni dall'inizio della terapia del protocollo.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Crisi viscerale o crisi viscerale imminente
• Complicazioni del sistema nervoso centrale per le quali è indicato un intervento neurochirurgico urgente (ad esempio resezione, posizionamento di shunt)
• Indicazione per la terapia locale immediata per lesioni del sistema nervoso centrale come definito dallo standard locale

• Evidenza di emorragia intracranica significativa (cioè sintomatica).

  -> 2 crisi epilettiche entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (registrazione)

• Tossicità in corso/persistenti causate da precedente terapia antitumorale (ad eccezione dell'alopecia) non ancora migliorate al Grado ≤ 1 O al basale prima dell'ingresso nello studio (registrazione)
• Controindicazione nota alla risonanza magnetica (ad esempio, a causa di pacemaker, impianti ferromagnetici, claustrofobia, obesità estrema, ipersensibilità). Tuttavia, per le coorti A e B, la TC della testa con mezzo di contrasto può essere utilizzata al posto della RM al basale e durante lo studio se la RM è controindicata e le metastasi al sistema nervoso centrale del partecipante sono chiaramente misurabili mediante TC della testa.
• Non è consentita la somministrazione concomitante di altre terapie antitumorali nel corso di questo studio. È consentito l'uso concomitante di farmaci di supporto e alcuni farmaci sono necessari (vedere Sezione 5.1).
• Malattia intercorrente non controllata, inclusa (ma non limitata a) infezione attiva, funzionalità polmonare gravemente compromessa, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca non controllata, cardiopatia ischemica attiva, infarto del miocardio nei sei mesi precedenti, ulcera gastrica o duodenale diagnosticata nei sei mesi precedenti , malattie epatiche o renali croniche o grave malnutrizione. Si noti che se un paziente ha il diabete mellito controllato, ma non è in grado di monitorare la glicemia a casa, verrà escluso dallo studio.
• I partecipanti non devono avere una condizione che richieda un trattamento sistemico in corso con corticosteroidi (>4 mg al giorno desametasone (o bioequivalente)) o altri farmaci immunosoppressori nei 7 giorni precedenti la risonanza magnetica basale. La somministrazione di corticosteroidi deve essere stabile e programmata affinché rimanga ≤ 4 mg al giorno per tutta la durata del trattamento previsto dal protocollo. Tuttavia, l’uso di corticosteroidi per i sintomi clinici è consentito a discrezione del medico curante.
• Storia di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi, ILD/polmonite in atto o sospetta ILD/polmonite che non può essere esclusa mediante imaging allo screening.
• Una storia di convulsioni incontrollate, disturbi del sistema nervoso centrale o disabilità psichiatrica giudicata dallo sperimentatore clinicamente significativa e che incide negativamente sulla compliance ai farmaci in studio.
• Una storia di tumore maligno diverso dal cancro al seno, eccetto (a) cancro della pelle non melanoma adeguatamente resecato, (b) malattia in situ trattata curativamente o (c) altri tumori solidi trattati curativamente, senza evidenza di malattia per ≥ 3 anni.
• Intervento chirurgico maggiore, biopsia a cielo aperto o lesione traumatica significativa nei 28 giorni precedenti l'inizio della terapia del protocollo o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante lo studio.
• Malattia corneale clinicamente significativa.
• Ha una storia di gravi reazioni di ipersensibilità al farmaco o agli ingredienti inattivi (incluso ma non limitato al polisorbato 80) di datopotamab deruxtecan.
• Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali
• Per le donne in età fertile è richiesto un test di gravidanza negativo (urina e/o siero). Le donne in gravidanza o in allattamento sono escluse dalla partecipazione a causa dei potenziali effetti teratogeni del farmaco in studio.

• Le partecipanti donne devono essere:

  • post-menopausa da almeno 1 anno
  • chirurgicamente sterile, o
  • se in età fertile e sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato, devono accettare di utilizzare una forma contraccettiva altamente efficace per l'intero periodo di trattamento e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di datopotamab deruxtecan (vedere paragrafo 5.4 per la versione completa elenco di metodi contraccettivi altamente efficaci).
• Le partecipanti di sesso femminile non devono donare, o recuperare per uso personale, ovuli in nessun momento durante questo studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di datopotamab deruxtecan.
• Le partecipanti di sesso femminile devono astenersi dall'allattamento al seno durante lo studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di datopotamab deruxtecan.
• I partecipanti di sesso maschile che intendono essere sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono essere chirurgicamente sterili o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile (vedere la Sezione 5.4 per l'elenco completo dei metodi contraccettivi altamente efficaci) dal momento dello screening per tutta la durata dello screening. lo studio e il periodo di sospensione del farmaco (almeno 4 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento in studio) per prevenire la gravidanza in un partner. I partecipanti di sesso maschile non devono donare o depositare il seme durante lo stesso periodo di tempo.