DATO-BASE : DATOpotamab-deruxtecan pour les métastases cérébrales du cancer du sein

Critère d'intégration :

• Cancer du sein métastatique confirmé pathologiquement comme étant HER2-négatif selon les lignes directrices ASCO/CAP 2018 55.
• Confirmation radiologique de la maladie métastatique.
• Cohortes A et B : présence de métastases cérébrales nouvellement diagnostiquées ou de métastases cérébrales progressant après un traitement local et/ou systémique antérieur.
• Cohortes A et B : les participants doivent subir une IRM cérébrale de base réalisée avec et sans produit de contraste au gadolinium, et doivent avoir des métastases au système nerveux central avec au moins une métastase cérébrale mesurable de taille ≥ 1,0 cm (selon RANO-BM) qui n'a pas été irradié ou a progressé malgré une radiothérapie antérieure et/ou un traitement systémique (de l'avis du médecin traitant). Pour les cohortes A et B, la tomodensitométrie de la tête avec contraste peut être utilisée à la place de l'IRM au départ et tout au long de l'essai si l'IRM est contre-indiquée et que les métastases du SNC du participant sont clairement mesurables par la tomodensitométrie de la tête.
• Cohortes C : Preuve radiologique d'une maladie leptoméningée évaluable et diagnostic clinique de LMD par enquêteur traitant. Une cytologie positive du LCR n’est pas requise.
• Cohorte A : une progression préalable vers un traitement avec au moins une ligne de traitement endocrinien (avec ou sans inhibition de CDK4/6) dans le contexte métastatique est obligatoire. Les patients présentant une récidive pendant un traitement endocrinien adjuvant seront également considérés comme éligibles pour l'essai. Il n'y a pas de limite quant au nombre de lignes antérieures acceptables aux fins de l'inscription à cette étude.
• Cohortes B et C : aucun traitement préalable n'est requis (c'est-à-dire que les patients non traités auparavant sont éligibles). Il n'y a aucune limite quant au nombre de lignes de traitement antérieures acceptables aux fins de l'inscription à cette étude.
• Les participants peuvent avoir une maladie extracrânienne mesurable ou non mesurable. Les participants ne sont PAS tenus d'avoir une maladie extracrânienne, mais doivent subir une imagerie pour documenter l'état de la maladie au départ.
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG 0-2
• Les participants doivent avoir une période de sevrage adéquate avant l'inscription, définie comme > 4 semaines après une intervention chirurgicale majeure, > 2 semaines après la radiothérapie. Pour les schémas de chimiothérapie hebdomadaires, > 2 semaines après la chimiothérapie ; pour tous les 3 schémas hebdomadaires, > 3 semaines après la chimiothérapie. Au moins 2 semaines d'autres thérapies systémiques ou ciblées ou expérimentales (autres que la thérapie endocrinienne) pour le cancer du sein. Aucun lavage n'est requis pour le traitement endocrinien (par ex. inhibiteurs de l'aromatase, tamoxifène, fulvestrant), mais les patients doivent l'arrêter avant le début du protocole thérapeutique. Les patientes sous suppression ovarienne sont autorisées (mais pas obligatoires) à poursuivre la suppression ovarienne à la discrétion de leur prestataire traitant.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multigated (MUGA).

• Fonctionnement adéquat des organes tel que défini par les valeurs suivantes :

  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL. La transfusion de globules rouges/plasma n'est pas autorisée dans la semaine précédant l'évaluation préalable.
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mm3. L'administration de facteur de stimulation des colonies de granulocytes n'est pas autorisée dans la semaine précédant l'évaluation préalable.
  • Plaquettes ≥100 000/mm3. La transfusion de plaquettes n'est pas autorisée dans la semaine précédant l'évaluation préalable.
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 LSN institutionnelle si aucune métastase hépatique ; ou ≤ 3 x LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques au départ.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle OU ≤ 5,0 x LSN institutionnelle pour les patients présentant des métastases hépatiques documentées
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL (ou débit de filtration glomérulaire ≥ 30 ml/min tel que déterminé par l'équation de Cockcroft-Gault)
• Les participants ayant des antécédents de maladies virales chroniques telles que le VIH et l'hépatite B/C ne doivent pas être systématiquement exclus mais doivent réfléchir sérieusement à leur inclusion, à moins que la sécurité ne soit une préoccupation. Les tests pour ces conditions ne sont pas requis au départ.
• Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 14 jours suivant le début du protocole de traitement.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

• Crise viscérale ou crise viscérale imminente
• Complications du SNC pour lesquelles une intervention neurochirurgicale urgente est indiquée (c.-à-d. résection, mise en place d'un shunt)
• Indication d'un traitement local immédiat des lésions du SNC tel que défini par la norme locale

• Preuve d’une hémorragie intracrânienne significative (c’est-à-dire symptomatique)

  -> 2 crises dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude (inscription)

• Toxicités continues/persistantes causées par un traitement anticancéreux antérieur (sauf alopécie) non encore améliorées à un grade ≤ 1 OU ligne de base avant l'entrée à l'étude (enregistrement)
• Contre-indication connue à l'IRM (par exemple en raison d'un stimulateur cardiaque, d'implants ferromagnétiques, de claustrophobie, d'obésité extrême, d'hypersensibilité). Cependant, pour les cohortes A et B, la tomodensitométrie de la tête avec contraste peut être utilisée à la place de l'IRM au départ et tout au long de l'essai si l'IRM est contre-indiquée et que les métastases du SNC du participant sont clairement mesurables par la tomodensitométrie de la tête.
• L'administration concomitante d'un autre traitement anticancéreux au cours de cette étude n'est pas autorisée. L'utilisation concomitante de médicaments de soins de soutien est autorisée et certains médicaments sont requis (voir section 5.1).
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris (mais sans s'y limiter) une infection active, une fonction pulmonaire gravement compromise, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque incontrôlée, une cardiopathie ischémique active, un infarctus du myocarde au cours des six mois précédents, un ulcère gastrique ou duodénal diagnostiqué au cours des six mois précédents. , une maladie hépatique ou rénale chronique ou une malnutrition sévère. Notez que si un patient a un diabète sucré contrôlé, mais est incapable de surveiller sa glycémie à la maison, il sera exclu de l'essai.
• Les participants ne doivent pas souffrir d'une affection nécessitant un traitement systémique continu avec des corticostéroïdes (> 4 mg par jour de dexaméthasone (ou bioéquivalent)) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 7 jours précédant l'IRM de base. L'administration de corticostéroïdes doit être stable et prévue pour rester ≤ 4 mg par jour pendant toute la durée du protocole de traitement. Cependant, l'utilisation de corticostéroïdes pour les symptômes cliniques est autorisée à la discrétion du médecin traitant.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonite non infectieuse ayant nécessité des stéroïdes, PPI/pneumonite actuelle ou suspicion de PPI/pneumonite qui ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage.
• Des antécédents de convulsions incontrôlées, de troubles du SNC ou de handicap psychiatrique jugés par l'investigateur comme étant cliniquement significatifs et affectant négativement l'observance des médicaments à l'étude.
• Des antécédents de tumeur maligne autre que le cancer du sein, à l'exception (a) d'un cancer de la peau non mélanome correctement réséqué, (b) d'une maladie in situ traitée curativement, ou (c) d'autres tumeurs solides traitées curativement, sans signe de maladie depuis ≥ 3 ans.
• Chirurgie majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du protocole thérapeutique, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
• Maladie cornéenne cliniquement significative.
• A des antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères au médicament ou aux ingrédients inactifs (y compris, mais sans s'y limiter, le polysorbate 80) du datopotamab déruxtécan.
• Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux
• Un test de grossesse négatif (urine et/ou sérum) est requis pour les femmes en âge de procréer. Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de la participation en raison des effets tératogènes potentiels du médicament à l'étude.

• Les participantes doivent être soit :

  • post-ménopausique depuis au moins 1 an
  • chirurgicalement stérile, ou
  • si elle est en âge de procréer et sexuellement active avec un partenaire masculin non stérilisé, elle doit accepter d'utiliser une forme de contraception hautement efficace pendant toute la période de traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière dose de datopotamab déruxtécan (voir rubrique 5.4 pour plus d'informations). liste des méthodes contraceptives très efficaces).
• Les participantes ne doivent pas donner ou récupérer pour leur propre usage d'ovules à tout moment au cours de cette étude et pendant au moins 7 mois après la dernière dose de datopotamab deruxtecan.
• Les participantes doivent s'abstenir d'allaiter pendant l'étude et pendant au moins 7 mois après la dernière dose de datopotamab déruxtécan.
• Les participants masculins qui ont l'intention d'être sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent être chirurgicalement stériles ou utiliser une méthode de contraception acceptable (voir la section 5.4 pour la liste complète des méthodes contraceptives hautement efficaces) à partir du moment du dépistage pendant toute la durée de l'étude et la période d'arrêt du médicament (au moins 4 mois après la dernière dose de l'intervention de l'étude) pour éviter une grossesse chez un partenaire. Les participants masculins ne doivent pas donner ou conserver du sperme pendant cette même période.