Säkerhet, tolerabilitet och biodistribution av [89Zr]Zr-DFO-APAC i försökspersoner med PAOD/CLI och friska frivilliga (CHASE)

INKLUSIONSKRITERIER PATIENTER

1. Hanar och honor i åldern 40-75 år.
2. PAOD/CLI-patienter Rutherford kategori 2 (med diabetes typ 2), 3 eller 4.
3. Förhöjda nivåer av cirkulerande fibrinogen (> 4,0 g/L) och D-dimer (> 0,5 mg/L) i plasma.
4. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) > 46 ml/min/1,73 m2 enligt beräkning av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
5. CT-angiografi med kontrastmedel utförs inom 3 månader efter screening som en del av diagnostik av PAOD, med resultat tillgängliga i patientens journaler.
6. Ingen kirurgisk eller endovaskulär intervention för PAOD i medicinsk historia eller planerad mellan inklusion och patienternas senaste PET-skanning.
7. Tillhandahållande av giltigt informerat samtycke och förmåga att kommunicera väl med utredaren.
8. Premenopausala kvinnor måste vara villiga att använda högeffektiv preventivmedel i 195 dagar efter administrering av IMP.
9. Män måste vara villiga att utöva mycket effektiv preventivmetod i 105 dagar efter administrering av IMP, inklusive kondomanvändning under de första 15 dagarna för att förhindra överföring av 89-Zr till en partner i fertil ålder.
10. Patienter bör kunna förstå all studierelaterad information på holländska.

EXKLUSIONSKRITERIER PATIENTER

1. Diagnostiserad med PAOD/CLI av Rutherford kategori 0, 1, 2 (utan diabetes typ 2), 5 eller 6.
2. Akut extremitetshotande ischemi (t.ex. embolisk sjukdom). 3 Medicinsk historia av eller ett befintligt aneurysm.

4) Medicinsk historia av eller tillstånd som är känt för att vara associerat med nedsatt hemostas, såsom en ökad risk för intrakraniell blödning, t.ex. tidigare historia av intrakraniell blödning, subaraknoidal blödning, hemorragisk stroke, trombotisk eller embolisk stroke, orgastrointestinal eller retroperitoneal blödning, eller någon annan blödning, förvärvad blödningsstörning, såsom von Willebrands sjukdom eller hemofili.

5) Varje cerebrovaskulär händelse (inklusive övergående ischemisk attack) under det senaste året.

6) Diagnos av autoimmun (typ 1, eller latent autoimmun diabetes hos vuxna (LADA)) diabetes mellitus.

7) HbA1c > 10 % vid screening. 8) Aktuell användning av antikoagulantia (warfarin, apixaban, rivaroxaban, dabigatran, edoxaban, fondaparinux eller något heparinderivat) av någon medicinsk anledning.

9) Patienter som behandlas med kombinerade trombocythämmande medel, exklusive ett enda medel, såsom acetylsalicylsyra (upp till 100 mg dagligen) eller klopidogrel (upp till 75 mg dagligen).

10) Användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel inom 2 veckor före dosering med[89Zr]Zr-DFO-APAC. Om smärtlindring krävs kan paracetamol användas.

11) Användning av selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) läkemedel inom 2 veckor före dosering med [89Zr]Zr-DFO-APAC.

12) Större operation, större trauma eller någon endovaskulär intervention under de senaste 90 dagarna eller organbiopsi eller diagnostisk angiografi inom de senaste 30 dagarna före screeningbesöket.

13) Okontrollerad arteriell hypertoni (ihållande systoliskt blodtryck > 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg).

14) Hemoglobin < 8,0 mmol/L (130 g/l) (män) eller <7,5 mmol/L (120 g/l) (kvinnor) vid screening, eller trombocytantal < 150 x 109/L och leukocytantal >12 x 109/L.

15) Kliniskt signifikant förlängd plasmaprotrombintid (PT) (> 1,2 gånger) eller en internationell normaliserad ratio (INR) på > 1,2.

16) Aktiverad plasmapartiell tromboplastintid (APTT) över den övre gränsen för referensintervallet.

17) Patienter med en medicinsk historia av heparininducerad trombocytopeni. 18) Patienter med känd signifikant leversjukdom, inkl. en nivå av alaninaminotransferas (ALAT) och/eller aspartataminotransferas (AST) > 2,5 x ULN vid screening.

19) En diagnos av allvarlig kronisk njursjukdom, definierad som att ha en glomerulär filtrationshastighet (GFR) kategori 4 eller 5 (GFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2) och albuminuri stadium A3 albumin:kreatininkvot (ACR) på > 300 mg/ g).

20) Patienter med aktiv malignitet eller som har fått behandling för någon malignitet inom 5 år före screeningbesöket, förutom lokaliserad basalcells- eller skivepitelcancer som botats minst 90 dagar före screening.

21) Patienter med en historia av metastaserande malignitet. 22) Kvinnor som är gravida eller ammar. 23) Patienter med känd allergi eller överkänslighet mot heparin eller heparinprodukter och/eller trombocythämmande medel (t.ex. aspirin eller klopidogrel).

24) Deltagande i en läkemedels- eller enhetsstudie inom 30 dagar före screening.

25) Patienter som någon gång har fått behandling med en antikropp eller genterapiprodukt eller deltagit i en klinisk prövning med sådana medel (såvida det inte finns bevis för att de endast fått placebo).

26) Patienter med känt antifosfolipidantikroppssyndrom eller annan trombofili 27) Patienter med en anamnes på allvarlig infektion eller vaskulit på grund av en autoimmun sjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) eller Crohns sjukdom.

28) Varje samtidig sjukdom eller tillstånd som kan störa, eller vars behandling kan störa genomförandet av studien, eller som, enligt utredarens åsikt, skulle utgöra en oacceptabel risk för försökspersonen.

29) Patienter som inte kan eller vill följa protokollet eller att samarbeta fullt ut med utredaren eller platspersonalen.

30) Patienter med anamnestisk historia av drogmissbruk (definierat som olaglig droganvändning) eller anamnestisk historia av alkoholmissbruk (definierad som regelbunden eller daglig konsumtion av mer än 4 alkoholhaltiga drycker per dag) under de senaste 12 månaderna.

INKLUSIONSKRITERIER FRISKA FRIVILLIGA

1. Manliga eller kvinnliga volontärer 40-75 år, inklusive.
2. Frisk status definieras av frånvaron av bevis för någon aktiv eller kronisk sjukdom efter en detaljerad medicinsk och kirurgisk historia, en fullständig fysisk undersökning inklusive vitala tecken, 12-avlednings-EKG, hematologi, blodkemi, serologi och urinanalys.
3. Normala nivåer av fibrinogen (2,0 - 4,0 g/L) och D-dimer (≤ 0,5 mg/L FEU).
4. Ingen diagnos av diabetes, pre-diabetes eller insulinresistens.
5. Normal eGFR enligt beräkning av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
6. Premenopausala kvinnor måste vara villiga att använda högeffektiv preventivmedel i 195 dagar efter administrering av IMP.
7. Män måste vara villiga att använda mycket effektiv preventivmetod i 105 dagar efter administrering av IMP, inklusive kondomanvändning under de första 15 dagarna för att förhindra överföring av 89-Zr till en partner i fertil ålder
8. Friska volontärer bör kunna förstå all studierelaterad information på holländska.

EXKLUSIONSKRITERIER FRISKA FRIVILLIGA

1. Alla tecken eller symptom på PAOD/CLI eller annan hjärt-kärlsjukdom.
2. Onormal ABI i vila och/eller minskning av ABI efter löpbandsträning.
3. Användning av antikoagulantia eller trombocythämmande medel (inte inklusive acetylsalicylsyra i rekommenderade doser) under de senaste 12 månaderna före screening.
4. Alla vanliga receptbelagda eller receptfria läkemedel, förutom vitaminer.
5. Medicinsk historia av heparininducerad trombocytopeni.
6. Medicinsk historia av förmaksflimmer och/eller de med en mekanisk hjärtklaff.
7. Större operation, större trauma eller organbiopsi inom de senaste 90 dagarna före screening.
8. Medicinsk historia av, eller något tillstånd, associerat med en ökad blödningsrisk.
9. Arteriell hypertoni (systoliskt blodtryck >140 mmHg eller diastoliskt blodtryck >90 mmHg.
10. Försökspersoner med en medicinsk historia av eller ett befintligt aneurysm.
11. Hemoglobin <8,0 mmol/L (130 g/l) (män) eller <7,5 mmol/L (120 g/l) (kvinnor) vid screening eller trombocytantal < 150 x 109/L eller leukocytantal över det normala (12 x 109) /L).
12. Protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) över ULN, d.v.s. förlängd, enligt de lokala referensvärdena.
13. Deltagande i en läkemedels- eller enhetsstudie inom 30 dagar före screening.
14. Försökspersoner som någonsin har fått behandling med en antikropp eller genterapiprodukt eller deltagit i en klinisk prövning med sådana medel (såvida det inte finns bevis för att de endast fått placebo).
15. Patienter med känd trombofili.
16. Kvinnor som är gravida eller ammar.
17. Försökspersoner som inte kan eller vill följa protokollet eller att samarbeta fullt ut med utredaren eller platspersonalen.
18. Försökspersoner med en anamnesisk historia av drogmissbruk (definierad som olaglig droganvändning) eller en anamnestisk historia av alkoholmissbruk (definierad som regelbunden eller daglig konsumtion av mer än 4 alkoholhaltiga drycker per dag) under de senaste 3 månaderna.