Sicurezza, tollerabilità e biodistribuzione di [89Zr]Zr-DFO-APAC in soggetti con PAOD/CLI e volontari sani (CHASE)

CRITERI DI INCLUSIONE PAZIENTI

1. Maschi e femmine di età compresa tra 40 e 75 anni.
2. Pazienti PAOD/CLI Rutherford categoria 2 (con diabete di tipo 2), 3 o 4.
3. Livelli circolanti elevati di fibrinogeno (> 4,0 g/L) e D-dimero (> 0,5 mg/L) nel plasma.
4. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) > 46 mL/min/1,73 m2 secondo il calcolo della Collaborazione epidemiologica della malattia renale cronica (CKD-EPI).
5. Angiografia TC con mezzo di contrasto eseguita entro 3 mesi dallo screening come parte della diagnostica di PAOD, con risultati disponibili nella cartella clinica del soggetto.
6. Nessun intervento chirurgico o endovascolare per PAOD nell'anamnesi o pianificato tra l'inclusione e l'ultima scansione PET del paziente.
7. Fornitura di un valido consenso informato e capacità di comunicare bene con lo sperimentatore.
8. La donna in pre-menopausa deve essere disposta a praticare una contraccezione altamente efficace per 195 giorni dopo la somministrazione dell'IMP.
9. Gli uomini devono essere disposti a praticare una contraccezione altamente efficace per 105 giorni dopo la somministrazione dell'IMP, compreso l'uso del preservativo durante i primi 15 giorni per prevenire la trasmissione di 89-Zr a un partner potenzialmente fertile.
10. I pazienti dovrebbero essere in grado di comprendere tutte le informazioni relative allo studio in olandese.

CRITERI DI ESCLUSIONE PAZIENTI

1. Diagnosi di PAOD/CLI di categoria Rutherford 0, 1, 2 (senza diabete di tipo 2), 5 o 6.
2. Ischemia acuta pericolosa per gli arti (ad esempio, malattia embolica). 3 Anamnesi medica di aneurisma o aneurisma esistente.

4) Anamnesi medica o condizione nota per essere associata a compromissione dell'emostasi, come un aumento del rischio di sanguinamento intracranico, ad esempio, precedente storia di emorragia intracranica, sanguinamento subaracnoideo, ictus emorragico, ictus trombotico o embolico, sanguinamento gastrointestinale o retroperitoneale o qualsiasi sanguinamento ereditario o disturbi emorragici acquisiti, come la malattia di von Willebrand o l'emofilia.

5) Qualsiasi evento cerebrovascolare (incluso attacco ischemico transitorio) nell'ultimo anno.

6) Diagnosi di diabete mellito autoimmune (tipo 1 o diabete autoimmune latente negli adulti (LADA)).

7) HbA1c > 10% allo screening. 8) Uso attuale di terapia anticoagulante (warfarin, apixaban, rivaroxaban, dabigatran, edoxaban, fondaparinux o qualsiasi derivato dell'eparina) per qualsiasi motivo medico.

9) Pazienti trattati con agenti antipiastrinici combinati, escluso un singolo agente, come acido acetilsalicilico (fino a 100 mg una volta al giorno) o clopidogrel (fino a 75 mg una volta al giorno).

10) Uso di farmaci antinfiammatori non steroidei nelle 2 settimane precedenti la somministrazione di[89Zr]Zr-DFO-APAC. Se è necessario alleviare il dolore, può essere utilizzato il paracetamolo.

11) Uso di farmaci inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) nelle 2 settimane precedenti la somministrazione di [89Zr]Zr-DFO-APAC.

12) Intervento chirurgico maggiore, trauma maggiore o qualsiasi intervento endovascolare negli ultimi 90 giorni oppure biopsia d'organo o angiografia diagnostica negli ultimi 30 giorni prima della visita di screening.

13) Ipertensione arteriosa non controllata (pressione arteriosa sistolica persistente > 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg).

14) Emoglobina < 8,0 mmol/L (130 g/l) (uomini) o <7,5 mmol/L (120 g/l) (donne) allo screening, o conta piastrinica < 150 x 109/L e conta leucocitaria > 12 x 109/L.

15) Tempo di protrombina plasmatico (PT) clinicamente prolungato (> 1,2 volte) o rapporto normalizzato internazionale (INR) > 1,2.

16) Tempo di tromboplastina parziale plasmatica attivata (APTT) superiore al limite superiore dell'intervallo di riferimento.

17) Pazienti con anamnesi di trombocitopenia indotta da eparina. 18) Pazienti con malattia epatica significativa nota, incl. un livello di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) > 2,5 x ULN allo screening.

19) Una diagnosi di malattia renale cronica grave, definita come avente una velocità di filtrazione glomerulare (GFR) di categoria 4 o 5 (GFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2) e albuminuria stadio A3 rapporto albumina:creatinina (ACR) > 300 mg/ G).

20) Pazienti con un tumore maligno attivo o che hanno ricevuto un trattamento per qualsiasi tumore maligno entro 5 anni prima della visita di screening, ad eccezione del cancro cutaneo basocellulare o squamoso localizzato che è stato curato almeno 90 giorni prima dello screening.

21) Pazienti con una storia di tumore maligno metastatico. 22) Donne in gravidanza o in allattamento. 23) Pazienti con allergia nota o ipersensibilità all'eparina o ai prodotti eparinici e/o agli agenti antiaggreganti piastrinici (ad es. aspirina o clopidogrel).

24) Partecipazione a uno studio sperimentale su farmaci o dispositivi entro 30 giorni prima dello screening.

25) Pazienti che hanno mai ricevuto un trattamento con un anticorpo o un prodotto di terapia genica o che hanno partecipato a uno studio clinico con tali agenti (a meno che non vi sia prova che abbiano ricevuto solo placebo).

26) Pazienti con nota sindrome da anticorpi antifosfolipidi o altra trombofilia. 27) Pazienti con anamnesi di grave infezione o vasculite dovuta a una malattia autoimmune, malattia infiammatoria intestinale (IBD) o morbo di Crohn.

28) Qualsiasi malattia o condizione concomitante che potrebbe interferire con, o il cui trattamento potrebbe interferire con, la conduzione dello studio o che, a giudizio dello sperimentatore, rappresenterebbe un rischio inaccettabile per il soggetto.

29) Pazienti incapaci o non disposti a rispettare il protocollo o a collaborare pienamente con lo sperimentatore o il personale del sito.

30) Pazienti con storia anamnestica di abuso di droghe (definita come uso illecito di droghe) o storia anamnestica di abuso di alcol (definita come consumo regolare o quotidiano di più di 4 bevande alcoliche al giorno) negli ultimi 12 mesi.

CRITERI DI INCLUSIONE VOLONTARI SANI

1. Volontari maschi o femmine di età compresa tra 40 e 75 anni compresi.
2. Stato di salute definito dall'assenza di evidenza di qualsiasi malattia attiva o cronica a seguito di un'anamnesi medica e chirurgica dettagliata, un esame fisico completo comprendente segni vitali, ECG a 12 derivazioni, ematologia, analisi del sangue, sierologia e analisi delle urine.
3. Livelli normali di fibrinogeno (2,0 - 4,0 g/L) e D-dimero (≤ 0,5 mg/L FEU).
4. Nessuna diagnosi di diabete, pre-diabete o insulino-resistenza.
5. eGFR normale secondo il calcolo della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
6. La donna in premenopausa deve essere disposta a praticare una contraccezione altamente efficace per 195 giorni dopo la somministrazione dell'IMP.
7. Gli uomini devono essere disposti a praticare una contraccezione altamente efficace per 105 giorni dopo la somministrazione dell'IMP, compreso l'uso del preservativo durante i primi 15 giorni per prevenire la trasmissione di 89-Zr a un partner potenzialmente fertile
8. I volontari sani dovrebbero essere in grado di comprendere tutte le informazioni relative allo studio in olandese.

CRITERI DI ESCLUSIONE VOLONTARI SANI

1. Qualsiasi segno o sintomo di PAOD/CLI o altra malattia cardiovascolare.
2. ABI anomalo a riposo e/o diminuzione dell'ABI dopo l'esercizio sul tapis roulant.
3. Uso di qualsiasi agente anticoagulante o antipiastrinico (esclusa l'aspirina alle dosi raccomandate) negli ultimi 12 mesi prima dello screening.
4. Qualsiasi prescrizione regolare o farmaco da banco, ad eccezione delle vitamine.
5. Anamnesi di trombocitopenia indotta da eparina.
6. Anamnesi di fibrillazione atriale e/o di pazienti con valvola cardiaca meccanica.
7. Intervento chirurgico maggiore, trauma grave o biopsia d'organo negli ultimi 90 giorni prima dello screening.
8. Anamnesi medica o qualsiasi condizione associata ad un aumento del rischio di sanguinamento.
9. Ipertensione arteriosa (pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg.
10. Soggetti con una storia medica di o un aneurisma esistente.
11. Emoglobina <8,0 mmol/L (130 g/l) (uomini) o <7,5 mmol/L (120 g/l) (donne) allo screening o conta piastrinica < 150 x 109/L o conta leucocitaria superiore al normale (12 x 109 /L).
12. Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) superiori all'ULN, cioè prolungati, secondo i valori di riferimento locali.
13. Partecipazione a uno studio sperimentale su farmaci o dispositivi entro 30 giorni prima dello screening.
14. Soggetti che hanno mai ricevuto un trattamento con un anticorpo o un prodotto di terapia genica o che hanno partecipato a uno studio clinico con tali agenti (a meno che non vi sia prova che abbiano ricevuto solo placebo).
15. Soggetti con trombofilia nota.
16. Donne in gravidanza o in allattamento.
17. Soggetti incapaci o non disposti a rispettare il protocollo o a collaborare pienamente con lo sperimentatore o il personale del sito.
18. Soggetti con storia anamnestica di abuso di droghe (definita come uso illecito di droghe) o storia anamnestica di abuso di alcol (definita come consumo regolare o quotidiano di più di 4 bevande alcoliche al giorno) negli ultimi 3 mesi.