Segurança, tolerabilidade e biodistribuição de [89Zr]Zr-DFO-APAC em indivíduos com PAOD/CLI e voluntários saudáveis (CHASE)

PACIENTES CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

1. Homens e mulheres com idade entre 40 e 75 anos.
2. Pacientes com PAOD/CLI Rutherford categoria 2 (com diabetes tipo 2), 3 ou 4.
3. Níveis elevados de fibrinogênio circulante (> 4,0 g/L) e dímero D (> 0,5 mg/L) no plasma.
4. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) > 46 mL/min/1,73 m2 conforme cálculo da Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
5. Angiotomografia computadorizada com agente de contraste realizada dentro de 3 meses da triagem como parte do diagnóstico de DAOP, com resultados disponíveis no prontuário do sujeito.
6. Nenhuma intervenção cirúrgica ou endovascular para DAOP na história médica ou planejada entre a inclusão e o último PET-scan dos pacientes.
7. Fornecimento de consentimento informado válido e capacidade de se comunicar bem com o investigador.
8. A mulher na pré-menopausa deve estar disposta a praticar contracepção altamente eficaz por 195 dias após a administração do ME.
9. Os homens devem estar dispostos a praticar contracepção altamente eficaz durante 105 dias após a administração do ME, incluindo o uso de preservativo durante os primeiros 15 dias para prevenir a transmissão de 89-Zr a um parceiro com potencial para engravidar.
10. Os pacientes devem ser capazes de compreender todas as informações relacionadas ao estudo em holandês.

PACIENTES COM CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

1. Diagnosticado com DAOP/CLI de Rutherford categoria 0, 1, 2 (sem diabetes tipo 2), 5 ou 6.
2. Isquemia aguda com risco de membro (por exemplo, doença embólica). 3 História médica ou aneurisma existente.

4) História médica ou condição conhecida por estar associada a hemostasia prejudicada, como aumento do risco de sangramento intracraniano, por exemplo, história anterior de hemorragia intracraniana, sangramento subaracnoideo, acidente vascular cerebral hemorrágico, acidente vascular cerebral trombótico ou embólico, ou sangramento gastrointestinal ou retroperitoneal, ou qualquer hereditário ou distúrbio hemorrágico adquirido, como doença de von Willebrand ou hemofilia.

5) Qualquer evento cerebrovascular (incluindo ataque isquêmico transitório) no último ano.

6) Diagnóstico de diabetes mellitus autoimune (tipo 1 ou autoimune latente em adultos (LADA)).

7) HbA1c > 10% na triagem. 8) Uso atual de terapia anticoagulante (varfarina, apixabana, rivaroxabana, dabigatrana, edoxabana, fondaparinux ou qualquer derivado da heparina) por qualquer motivo médico.

9) Pacientes tratados com agentes antiplaquetários combinados, excluindo um agente único, como ácido acetilsalicílico (até 100 mg QD) ou clopidogrel (até 75 mg QD).

10) Uso de medicamentos antiinflamatórios não esteróides nas 2 semanas anteriores à administração de [89Zr] Zr-DFO-APAC. Se for necessário alívio da dor, pode-se usar paracetamol.

11) Uso de medicamentos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) nas 2 semanas anteriores à administração de [89Zr] Zr-DFO-APAC.

12) Cirurgia de grande porte, trauma grave ou qualquer intervenção endovascular nos últimos 90 dias ou biópsia de órgão ou angiografia diagnóstica nos últimos 30 dias antes da visita de triagem.

13) Hipertensão arterial não controlada (pressão arterial sistólica persistente > 160 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg).

14) Hemoglobina < 8,0 mmol/L (130 g/l) (homens) ou <7,5 mmol/L (120 g/l) (mulheres) na triagem, ou contagem de plaquetas < 150 x 109/L e contagem de leucócitos >12 x 109/L.

15) Tempo de protrombina plasmática (PT) clinicamente significativamente prolongado (> 1,2 vezes) ou uma razão normalizada internacional (INR) de > 1,2.

16) Tempo de tromboplastina parcial plasmática ativada (TTPA) acima do limite superior do intervalo de referência.

17) Pacientes com histórico médico de trombocitopenia induzida por heparina. 18) Pacientes com doença hepática significativa conhecida, incl. um nível de alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST)> 2,5 x LSN na triagem.

19) Diagnóstico de doença renal crônica grave, definida como tendo taxa de filtração glomerular (TFG) categoria 4 ou 5 (TFG ≤ 45mL/min/1,73 m2) e albuminúria estágio A3 relação albumina:creatinina (ACR) > 300 mg/ g).

20) Pacientes com malignidade ativa ou que receberam tratamento para qualquer malignidade dentro de 5 anos antes da consulta de triagem, exceto para células basais localizadas ou células escamosas câncer de pele que foi curado pelo menos 90 dias antes da triagem.

21) Pacientes com história de malignidade metastática. 22) Mulheres grávidas ou amamentando. 23) Pacientes com alergia ou hipersensibilidade conhecida à heparina ou produtos com heparina e/ou agentes antiplaquetários (por exemplo, aspirina ou clopidogrel).

24) Participação em um estudo experimental de medicamento ou dispositivo nos 30 dias anteriores à triagem.

25) Pacientes que já receberam tratamento com um anticorpo ou produto de terapia genética ou participaram de um ensaio clínico com tais agentes (a menos que haja evidência de que receberam apenas placebo).

26) Pacientes com síndrome do anticorpo antifosfolípide conhecida ou outra trombofilia 27) Pacientes com histórico médico de infecção grave ou vasculite devido a uma doença autoimune, doença inflamatória intestinal (DII) ou doença de Crohn.

28) Qualquer doença ou condição concomitante que possa interferir, ou cujo tratamento possa interferir na condução do estudo, ou que, na opinião do investigador, represente um risco inaceitável para o sujeito.

29) Pacientes incapazes ou que não desejam cumprir o protocolo ou cooperar totalmente com o investigador ou pessoal do centro.

30) Pacientes com história anamnéstica de abuso de drogas (definida como uso de drogas ilícitas) ou história anamnéstica de abuso de álcool (definido como consumo regular ou diário de mais de 4 bebidas alcoólicas por dia) nos últimos 12 meses.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO VOLUNTÁRIOS SAUDÁVEIS

1. Voluntários do sexo masculino ou feminino com idade entre 40 e 75 anos, inclusive.
2. Estado saudável definido pela ausência de evidência de qualquer doença ativa ou crônica após um histórico médico e cirúrgico detalhado, um exame físico completo incluindo sinais vitais, ECG de 12 derivações, hematologia, química do sangue, sorologia e urinálise.
3. Níveis normais de fibrinogênio (2,0 - 4,0 g/L) e D-dímero (≤ 0,5 mg/L FEU).
4. Sem diagnóstico de diabetes, pré-diabetes ou resistência à insulina.
5. TFGe normal conforme cálculo da Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
6. A mulher na pré-menopausa deve estar disposta a praticar contracepção altamente eficaz por 195 dias após a administração do ME.
7. Os homens devem estar dispostos a praticar contracepção altamente eficaz durante 105 dias após a administração do ME, incluindo o uso de preservativo durante os primeiros 15 dias para prevenir a transmissão de 89-Zr a uma parceira com potencial para engravidar.
8. Voluntários saudáveis ​​devem ser capazes de compreender todas as informações relacionadas ao estudo em holandês.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO VOLUNTÁRIOS SAUDÁVEIS

1. Qualquer sinal ou sintoma de PAOD/CLI ou outra doença cardiovascular.
2. ITB anormal em repouso e/ou diminuição do ITB após exercício em esteira.
3. Uso de qualquer agente anticoagulante ou antiplaquetário (não incluindo aspirina nas doses recomendadas) nos últimos 12 meses antes da triagem.
4. Qualquer medicamento regular ou de venda livre, exceto vitaminas.
5. História médica de trombocitopenia induzida por heparina.
6. História médica de fibrilação atrial e/ou com válvula cardíaca mecânica.
7. Cirurgia de grande porte, trauma grave ou biópsia de órgão nos últimos 90 dias antes da triagem.
8. História médica ou qualquer condição associada a um risco aumentado de sangramento.
9. Hipertensão arterial (pressão arterial sistólica >140 mmHg ou pressão arterial diastólica >90 mmHg.
10. Indivíduos com histórico médico ou aneurisma existente.
11. Hemoglobina <8,0 mmol/L (130 g/l) (homens) ou <7,5 mmol/L (120 g/l) (mulheres) na triagem ou contagem de plaquetas < 150 x 109/L ou contagem de leucócitos acima do normal (12 x 109 /EU).
12. Tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) acima do LSN, ou seja, prolongado, de acordo com os valores de referência locais.
13. Participação em um estudo experimental de medicamento ou dispositivo 30 dias antes da triagem.
14. Indivíduos que já receberam tratamento com um anticorpo ou produto de terapia genética ou participaram de um ensaio clínico com tais agentes (a menos que haja evidência de que receberam apenas placebo).
15. Indivíduos com trombofilia conhecida.
16. Mulheres grávidas ou amamentando.
17. Sujeitos incapazes ou não dispostos a cumprir o protocolo ou a cooperar totalmente com o investigador ou com o pessoal do centro.
18. Indivíduos com história anamnéstica de abuso de drogas (definida como uso de drogas ilícitas) ou história anamnéstica de abuso de álcool (definida como consumo regular ou diário de mais de 4 bebidas alcoólicas por dia) nos últimos 3 meses.