Bezpečnost, snášenlivost a biologická distribuce [89Zr]Zr-DFO-APAC u subjektů s PAOD/CLI a zdravých dobrovolníků (CHASE)

PACIENTI KRITÉRIA ZAŘAZENÍ

1. Muži a ženy ve věku 40-75 let.
2. Pacienti PAOD/CLI Rutherford kategorie 2 (s diabetem typu 2), 3 nebo 4.
3. Zvýšené hladiny cirkulujícího fibrinogenu (> 4,0 g/l) a D-dimeru (> 0,5 mg/l) v plazmě.
4. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) > 46 ml/min/1,73 m2 podle výpočtu spolupráce v epidemiologii chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI).
5. CT angiografie s kontrastní látkou provedena do 3 měsíců od screeningu v rámci diagnostiky PAOD s výsledky dostupnými ve zdravotnické dokumentaci subjektu.
6. Žádná chirurgická nebo endovaskulární intervence pro PAOD v anamnéze nebo plánovaná mezi zařazením a posledním PET skenem pacienta.
7. Poskytnutí platného informovaného souhlasu a schopnosti dobře komunikovat s vyšetřovatelem.
8. Žena před menopauzou musí být ochotna používat vysoce účinnou antikoncepci po dobu 195 dnů po podání IMP.
9. Muži musí být ochotni používat vysoce účinnou antikoncepci po dobu 105 dnů po podání IMP, včetně používání kondomu během prvních 15 dnů, aby se zabránilo přenosu 89-Zr na partnerku ve fertilním věku.
10. Pacienti by měli být schopni porozumět všem informacím souvisejícím se studií v holandštině.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ PACIENTŮ

1. Diagnostikován PAOD/CLI Rutherford kategorie 0, 1, 2 (bez diabetu 2. typu), 5 nebo 6.
2. Akutní ischemie ohrožující končetiny (např. embolická nemoc). 3 Anamnéza nebo existující aneuryzma.

4) Anamnéza nebo stav, o kterém je známo, že je spojen s poruchou hemostázy, jako je zvýšené riziko intrakraniálního krvácení, např. předchozí anamnéza intrakraniálního krvácení, subarachnoidálního krvácení, hemoragické mrtvice, trombotické nebo embolické mrtvice nebo gastrointestinálního nebo retroperitoneálního krvácení nebo jakékoli dědičné nebo získaná krvácivá porucha, jako je von Willebrandova choroba nebo hemofilie.

5) Jakákoli cerebrovaskulární příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky) za poslední rok.

6) Diagnóza autoimunitního (1. typu nebo latentního autoimunitního diabetu u dospělých (LADA)) diabetes mellitus.

7) HbA1c > 10 % při screeningu. 8) Současné užívání antikoagulační léčby (warfarin, apixaban, rivaroxaban, dabigatran, edoxaban, fondaparinux nebo jakýkoli derivát heparinu) z jakéhokoli lékařského důvodu.

9) Pacienti léčení kombinovanými protidestičkovými látkami, s výjimkou samostatné látky, jako je kyselina acetylsalicylová (až 100 mg QD) nebo klopidogrel (až 75 mg QD).

10) Použití nesteroidních protizánětlivých léků během 2 týdnů před podáním [89Zr]Zr-DFO-APAC. Pokud je nutná úleva od bolesti, lze použít paracetamol.

11) Užívání léků selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) během 2 týdnů před podáním [89Zr]Zr-DFO-APAC.

12) Velký chirurgický zákrok, velké trauma nebo jakýkoli endovaskulární zásah během posledních 90 dnů nebo biopsie orgánu nebo diagnostická angiografie během posledních 30 dnů před screeningovou návštěvou.

13) Nekontrolovaná arteriální hypertenze (přetrvávající systolický krevní tlak > 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg).

14) Hemoglobin < 8,0 mmol/l (130 g/l) (muži) nebo < 7,5 mmol/l (120 g/l) (ženy) při screeningu nebo počet krevních destiček < 150 x 109/l a počet leukocytů > 12 x 109/L.

15) Klinicky významně prodloužený plazmatický protrombinový čas (PT) (> 1,2krát) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 1,2.

16) Aktivovaný plazmatický parciální tromboplastinový čas (APTT) nad horní hranicí referenčního rozmezí.

17) Pacienti s anamnézou heparinem indukované trombocytopenie. 18) Pacienti se známým významným onemocněním jater, vč. hladina alaninaminotransferázy (ALT) a/nebo aspartátaminotransferázy (AST) > 2,5 x ULN při screeningu.

19) Diagnóza těžkého chronického onemocnění ledvin, definovaného jako glomerulární filtrace (GFR) kategorie 4 nebo 5 (GFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2) a albuminurie stadium A3 poměr albumin:kreatinin (ACR) > 300 mg/ G).

20) Pacienti s aktivním zhoubným nádorem nebo pacienti, kteří byli léčeni pro jakýkoli zhoubný nádor během 5 let před screeningovou návštěvou, s výjimkou lokalizovaného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, který byl vyléčen alespoň 90 dní před screeningem.

21) Pacienti s anamnézou metastatické malignity. 22) Ženy, které jsou těhotné nebo kojící. 23) Pacienti se známou alergií nebo přecitlivělostí na heparin nebo heparinové produkty a/nebo protidestičková činidla (např. aspirin nebo klopidogrel).

24) Účast ve studii zkoumaného léku nebo zařízení během 30 dnů před screeningem.

25) Pacienti, kteří někdy byli léčeni protilátkou nebo produktem genové terapie nebo se účastnili klinické studie s takovými látkami (pokud neexistuje důkaz, že dostávali pouze placebo).

26) Pacienti se známým syndromem antifosfolipidových protilátek nebo jinou trombofilií 27) Pacienti se závažnou infekcí nebo vaskulitidou v anamnéze v důsledku autoimunitního onemocnění, zánětlivého onemocnění střev (IBD) nebo Crohnovy choroby.

28) Jakékoli doprovodné onemocnění nebo stav, který by mohl narušovat nebo jehož léčba by mohla narušovat provádění studie, nebo které by podle názoru zkoušejícího představovaly pro subjekt nepřijatelné riziko.

29) Pacienti neschopní nebo ochotní dodržovat protokol nebo plně spolupracovat se zkoušejícím nebo personálem pracoviště.

30) Pacienti s anamnestickou anamnézou zneužívání drog (definované jako užívání nelegálních drog) nebo anamnestickou anamnézou zneužívání alkoholu (definované jako pravidelná nebo denní konzumace více než 4 alkoholických nápojů denně) během posledních 12 měsíců.

ZAČLEŇOVACÍ KRITÉRIA ZDRAVÍ DOBROVOLNÍCI

1. Dobrovolnice nebo dobrovolnice ve věku 40–75 let včetně.
2. Zdravý stav definovaný absencí důkazů o jakémkoli aktivním nebo chronickém onemocnění po podrobné lékařské a chirurgické anamnéze, kompletním fyzikálním vyšetření včetně vitálních funkcí, 12svodového EKG, hematologie, biochemie krve, sérologie a analýzy moči.
3. Normální hladiny fibrinogenu (2,0 - 4,0 g/l) a D-dimeru (≤ 0,5 mg/l FEU).
4. Žádná diagnóza diabetu, prediabetes nebo inzulínové rezistence.
5. Normální eGFR podle výpočtu Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
6. Premenopauzální žena musí být ochotna používat vysoce účinnou antikoncepci po dobu 195 dnů po podání IMP.
7. Muži musí být ochotni používat vysoce účinnou antikoncepci po dobu 105 dnů po aplikaci IMP, včetně používání kondomu během prvních 15 dnů, aby se zabránilo přenosu 89-Zr na partnerku ve fertilním věku
8. Zdraví dobrovolníci by měli být schopni porozumět všem informacím souvisejícím se studiem v holandštině.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ ZDRAVÍ DOBROVOLNÍCI

1. Jakékoli známky nebo příznaky PAOD/CLI nebo jiného kardiovaskulárního onemocnění.
2. Abnormální ABI v klidu a/nebo snížení ABI po cvičení na běžícím pásu.
3. Použití jakéhokoli antikoagulačního nebo protidestičkového činidla (kromě aspirinu v doporučených dávkách) během posledních 12 měsíců před screeningem.
4. Jakékoli běžné léky na předpis nebo volně prodejné léky, kromě vitamínů.
5. Heparinem indukovaná trombocytopenie v anamnéze.
6. Fibrilace síní a/nebo osoby s mechanickou srdeční chlopní v anamnéze.
7. Velký chirurgický zákrok, velké trauma nebo biopsie orgánu během posledních 90 dnů před screeningem.
8. Anamnéza nebo jakýkoli stav spojený se zvýšeným rizikem krvácení.
9. Arteriální hypertenze (systolický krevní tlak >140 mmHg nebo diastolický krevní tlak >90 mmHg.
10. Subjekty s anamnézou nebo existujícím aneuryzmatem.
11. Hemoglobin < 8,0 mmol/l (130 g/l) (muži) nebo < 7,5 mmol/l (120 g/l) (ženy) při screeningu nebo počet krevních destiček < 150 x 109/l nebo počet leukocytů nad normou (12 x 109 /L).
12. Protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) nad ULN, tj. prodloužené, podle lokálních referenčních hodnot.
13. Účast ve studii zkoumaného léku nebo zařízení během 30 dnů před screeningem.
14. Subjekty, které někdy dostaly léčbu protilátkou nebo produktem genové terapie nebo se zúčastnily klinické studie s takovými látkami (pokud neexistuje důkaz, že jim bylo podáváno pouze placebo).
15. Subjekty se známou trombofilií.
16. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
17. Subjekty neschopné nebo neochotné dodržovat protokol nebo plně spolupracovat se zkoušejícím nebo pracovníky pracoviště.
18. Subjekty s anamnestickou anamnézou zneužívání drog (definované jako užívání nelegálních drog) nebo anamnestickou anamnézou zneužívání alkoholu (definované jako pravidelná nebo denní konzumace více než 4 alkoholických nápojů denně) během posledních 3 měsíců.