Seguridad, tolerabilidad y biodistribución de [89Zr]Zr-DFO-APAC en sujetos con PAOD/CLI y voluntarios sanos (CHASE)

CRITERIOS DE INCLUSIÓN PACIENTES

1. Hombres y mujeres de 40 a 75 años.
2. Pacientes PAOD/CLI categoría Rutherford 2 (con diabetes tipo 2), 3 o 4.
3. Niveles elevados de fibrinógeno circulante (> 4,0 g/l) y dímero D (> 0,5 mg/l) en plasma.
4. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) > 46 ml/min/1,73 m2 según cálculo de la Colaboración en Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI).
5. Angiografía por tomografía computarizada con agente de contraste realizada dentro de los 3 meses posteriores al cribado como parte del diagnóstico de PAOD, con resultados disponibles en los registros médicos del sujeto.
6. No hay ninguna intervención quirúrgica o endovascular para la EPAO en el historial médico ni planificada entre la inclusión y la última exploración por TEP de los pacientes.
7. Provisión de consentimiento informado válido y capacidad para comunicarse bien con el investigador.
8. La mujer premenopáusica debe estar dispuesta a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante los 195 días posteriores a la administración de IMP.
9. Los hombres deben estar dispuestos a practicar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante 105 días después de la administración de IMP, incluido el uso de condones durante los primeros 15 días para prevenir la transmisión de 89-Zr a una pareja en edad fértil.
10. Los pacientes deben poder comprender toda la información relacionada con el estudio en holandés.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PACIENTES

1. Diagnosticado con PAOD/CLI de categoría Rutherford 0, 1, 2 (sin diabetes tipo 2), 5 o 6.
2. Isquemia aguda que amenaza las extremidades (p. ej., enfermedad embólica). 3 Historial médico de aneurisma existente o existente.

4) Antecedentes médicos o afecciones que se sabe que están asociadas con alteraciones de la hemostasia, como un mayor riesgo de hemorragia intracraneal, por ejemplo, antecedentes previos de hemorragia intracraneal, hemorragia subaracnoidea, accidente cerebrovascular hemorrágico, accidente cerebrovascular trombótico o embólico, o hemorragia gastrointestinal o retroperitoneal, o cualquier enfermedad hereditaria o trastorno hemorrágico adquirido, como la enfermedad de von Willebrand o la hemofilia.

5) Cualquier evento cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio) dentro del último año.

6) Diagnóstico de diabetes mellitus autoinmune (tipo 1 o diabetes autoinmune latente en adultos (LADA)).

7) HbA1c > 10% en el momento del cribado. 8) Uso actual de terapia anticoagulante (warfarina, apixabán, rivaroxabán, dabigatrán, edoxabán, fondaparinux o cualquier derivado de heparina) por cualquier motivo médico.

9) Pacientes tratados con agentes antiplaquetarios combinados, excluyendo un solo agente, como ácido acetilsalicílico (hasta 100 mg una vez al día) o clopidogrel (hasta 75 mg una vez al día).

10) Uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroides en las 2 semanas anteriores a la dosificación de [89Zr]Zr-DFO-APAC. Si se requiere alivio del dolor, se puede utilizar paracetamol.

11) Uso de medicamentos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) dentro de las 2 semanas anteriores a la administración de [89Zr]Zr-DFO-APAC.

12) Cirugía mayor, traumatismo mayor o cualquier intervención endovascular dentro de los últimos 90 días o biopsia de órgano o angiografía de diagnóstico dentro de los últimos 30 días antes de la visita de selección.

13) Hipertensión arterial no controlada (presión arterial sistólica persistente > 160 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg).

14) Hemoglobina < 8,0 mmol/L (130 g/l) (hombres) o <7,5 mmol/L (120 g/l) (mujeres) en el momento del cribado, o recuento de plaquetas < 150 x 109/L y recuento de leucocitos >12 x 109/l.

15) Tiempo de protrombina plasmática (PT) clínicamente prolongado (> 1,2 veces) o un índice internacional normalizado (INR) de > 1,2.

16) Tiempo de tromboplastina parcial del plasma activado (TTPA) por encima del límite superior del rango de referencia.

17) Pacientes con antecedentes médicos de trombocitopenia inducida por heparina. 18) Pacientes con enfermedad hepática significativa conocida, incl. un nivel de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) > 2,5 x LSN en el momento de la selección.

19) Un diagnóstico de enfermedad renal crónica grave, definida como tener una tasa de filtración glomerular (TFG) de categoría 4 o 5 (TFG ≤ 45 ml/min/1,73 m2) y albuminuria en estadio A3, relación albúmina:creatinina (ACR) de > 300 mg/ gramo).

20) Pacientes con una neoplasia maligna activa o que hayan recibido tratamiento por cualquier neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la visita de selección, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas localizado que se haya curado al menos 90 días antes de la selección.

21) Pacientes con antecedentes de malignidad metastásica. 22) Mujeres que se encuentren embarazadas o en período de lactancia. 23) Pacientes con alergia o hipersensibilidad conocida a la heparina o productos con heparina y/o agentes antiplaquetarios (p. ej., aspirina o clopidogrel).

24) Participación en un estudio de dispositivo o fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores a la evaluación.

25) Pacientes que alguna vez hayan recibido tratamiento con un anticuerpo o producto de terapia génica o hayan participado en un ensayo clínico con dichos agentes (a menos que haya evidencia de que recibieron placebo únicamente).

26) Pacientes con síndrome de anticuerpos antifosfolípidos conocido u otra trombofilia. 27) Pacientes con antecedentes médicos de infección grave o vasculitis debido a una enfermedad autoinmune, enfermedad inflamatoria intestinal (EII) o enfermedad de Crohn.

28) Cualquier enfermedad o condición concomitante que pueda interferir con, o cuyo tratamiento pueda interferir con, la realización del estudio, o que, en opinión del investigador, suponga un riesgo inaceptable para el sujeto.

29) Pacientes que no pueden o no quieren cumplir con el protocolo o cooperar plenamente con el investigador o el personal del sitio.

30) Pacientes con antecedentes anamnésicos de abuso de drogas (definido como uso de drogas ilícitas) o antecedentes anamnésicos de abuso de alcohol (definido como consumo regular o diario de más de 4 bebidas alcohólicas por día) en los últimos 12 meses.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN VOLUNTARIOS SALUDABLES

1. Voluntarios, hombres o mujeres, de 40 a 75 años, inclusive.
2. Estado de salud definido por la ausencia de evidencia de cualquier enfermedad activa o crónica luego de un historial médico y quirúrgico detallado, un examen físico completo que incluya signos vitales, ECG de 12 derivaciones, hematología, química sanguínea, serología y análisis de orina.
3. Niveles normales de fibrinógeno (2,0 - 4,0 g/L) y dímero D (≤ 0,5 mg/L FEU).
4. Sin diagnóstico de diabetes, prediabetes o resistencia a la insulina.
5. TFGe normal según el cálculo de la Colaboración sobre Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI).
6. La mujer premenopáusica debe estar dispuesta a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante los 195 días posteriores a la administración de IMP.
7. Los hombres deben estar dispuestos a practicar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante los 105 días posteriores a la administración de IMP, incluido el uso de condones durante los primeros 15 días para prevenir la transmisión de 89-Zr a una pareja en edad fértil.
8. Los voluntarios sanos deberían poder comprender toda la información relacionada con el estudio en holandés.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN VOLUNTARIOS SALUDABLES

1. Cualquier signo o síntoma de PAOD/CLI u otra enfermedad cardiovascular.
2. ITB anormal en reposo y/o disminución del ITB después del ejercicio en cinta rodante.
3. Uso de cualquier agente anticoagulante o antiplaquetario (sin incluir la aspirina en las dosis recomendadas) en los últimos 12 meses antes de la evaluación.
4. Cualquier medicamento regular, recetado o de venta libre, excepto vitaminas.
5. Historia médica de trombocitopenia inducida por heparina.
6. Historial médico de fibrilación auricular y/o con válvula cardíaca mecánica.
7. Cirugía mayor, traumatismo mayor o biopsia de órgano dentro de los últimos 90 días antes de la evaluación.
8. Historial médico o cualquier afección asociada con un mayor riesgo de hemorragia.
9. Hipertensión arterial (presión arterial sistólica >140 mmHg o presión arterial diastólica >90 mmHg).
10. Sujetos con antecedentes médicos o un aneurisma existente.
11. Hemoglobina <8,0 mmol/L (130 g/l) (hombres) o <7,5 mmol/L (120 g/l) (mujeres) en el momento del cribado o recuento de plaquetas < 150 x 109/L o recuento de leucocitos por encima de lo normal (12 x 109 /L).
12. Tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) por encima del LSN, es decir, prolongado, según los valores de referencia locales.
13. Participación en un estudio de dispositivo o medicamento en investigación dentro de los 30 días anteriores a la evaluación.
14. Sujetos que alguna vez recibieron tratamiento con un anticuerpo o producto de terapia génica o participaron en un ensayo clínico con dichos agentes (a menos que haya evidencia de que recibieron placebo únicamente).
15. Sujetos con trombofilia conocida.
16. Mujeres que estén embarazadas o en período de lactancia.
17. Sujetos que no pueden o no quieren cumplir con el protocolo o cooperar plenamente con el investigador o el personal del sitio.
18. Sujetos con antecedentes anamnésicos de abuso de drogas (definido como uso de drogas ilícitas) o antecedentes anamnésicos de abuso de alcohol (definido como consumo regular o diario de más de 4 bebidas alcohólicas por día) en los últimos 3 meses.