Selinexor, cyklofosfamid och prednison vid myelom (MUKtwelve)

Inklusionskriterier:

1. Kunna ge informerat samtycke och villig att följa alla bedömningar av prövningsprotokoll
2. 18 år eller äldre
3. Deltagare med bekräftat myelom baserat på International Myeloma Working Group (IMWG) kriterier (Rajkumar et al. (2014))

4. Mätbar sjukdom med minst ett av följande:

   • Paraprotein ≥5g/L
   • Serumfria lätta kedjor ≥100mg/L med onormalt förhållande för myelom endast i lätta kedjor
   • Bence Jones protein ≥200mg/L
5. Deltagare med recidiverande eller återfallande refraktärt myelom som har fått ≥ 2 tidigare antimyelombehandlingar inklusive en proteasomhämmare och lenalidomid, och som nu behöver ytterligare behandling
6. Patienter för vilka enbart cyklofosfamid och prednison skulle vara en lämplig behandling
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på ≤ 2

8. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste gå med på att använda två preventivmetoder (inklusive en mycket effektiv och en effektiv preventivmetod) och ha ett negativt uringraviditetstest vid screening.

   Manliga deltagare måste använda en effektiv barriärmetod för preventivmedel om de är sexuellt aktiva med en kvinna i fertil ålder.

   För både manliga och kvinnliga deltagare måste effektiva preventivmetoder användas under hela försöket och i minst 36 månader efter den sista dosen av försöksbehandlingen

9. Erforderliga laboratorievärden inom 14 dagar före randomisering:

   • Trombocytantal ≥50x109/L. Trombocytantal på 30-50 är acceptabelt om benmärgsaspirat eller trefin visar tumörersättning på >50 %. Trombocytstöd är tillåtet inom 14 dagar före randomisering, även om blodplättstransfusioner för att hjälpa deltagarna att uppfylla behörighetskriterierna inte är tillåtna inom 72 timmar före blodprovet för att bekräfta protokollets behörighet
   • Absolut neutrofilantal ≥1,0 ​​x 109/L. Tillväxtfaktorstöd är inte tillåtet inom 14 dagar före randomisering
   • Hemoglobin ≥ 8090 g/L. Blodstöd är tillåtet
   • Alanintransaminas (ALT) och/eller aspartattransaminas (ASAT) ≤3 x övre normalgränsen
   • Kreatininclearance ≥ 2030 ml/min (med Cockcroft Gault-formel)
   • Bilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgränsen. Patienter med Gilberts syndrom måste ha en total bilirubin ≤3 x den övre normalgränsen

Exklusions kriterier:

1. Följande deltagare kommer att exkluderas:

   • de med icke-mätbar sjukdom
   • de med ett solitärt ben eller solitärt extramedullärt plasmacytom
   • plasmacellsleukemi
2. Deltagare med en anamnes på malignitet (annat än myelom) inom 5 år före randomiseringsdatumet (undantag är skivepitel- och basalcellscancer i huden, karcinom in situ i livmoderhalsen eller bröstet eller annan icke-invasiv lesion som, i utredarens åsikt, med samförstånd med chefsutredaren, anses botad med minimal risk för återfall inom 5 år)

3. Deltagare med en känd eller underliggande okontrollerad samtidig sjukdom som, enligt utredarens åsikt, skulle göra administreringen av prövningsläkemedlet farligt eller omständigheter som kan begränsa efterlevnaden av prövningen, inklusive men inte begränsat till följande:

   • akut eller kronisk transplantat kontra värdsjukdom
   • okontrollerad hypertoni
   • symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
   • instabil angina pectoris
   • hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna
   • okontrollerad hjärtarytmi (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Version 4 GradeCTCAE grad ≥2)
   • aktiv symtomatisk svamp-, bakterie- och/eller virusinfektion inklusive känd aktiv HIV eller känd viral (A, B eller C) hepatit
   • psykiatriska eller sociala tillstånd som kan störa deltagarnas efterlevnad
   • okontrollerad (d.v.s. kliniskt instabil) infektion som kräver parenterala antibiotika, antivirala medel eller antimykotika inom en vecka före den första dosen; dock är profylaktisk användning av dessa medel acceptabel även om den är parenteral
   • eller något annat tillstånd (inklusive laboratorieavvikelser) som enligt utredaren utsätter deltagaren för en oacceptabel risk för negativa resultat om han/hon skulle delta i försöket
4. Deltagare som tidigare har fått Selinexor eller någon annan SINE-förening

5. Tidigare antitumörterapier inklusive prövningsläkemedel i valfri dos inom 28 dagar innan protokollbehandlingen påbörjas.

   • Prednison upp till en dos på 175 mg per vecka kan ges mellan screening och början av behandlingen om det är medicinskt nödvändigt men bör avbrytas innan försöksbehandlingen startar.
   • Bisfosfonater för skelettsjukdom är också tillåtna
6. Deltagare med en historia av ett refraktärt illamående, diarré, kräkningar, malabsorption, gastrointestinala kirurgiska ingrepp eller andra procedurer eller tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kan störa absorptionen eller sväljningen av försöksläkemedlet/läkemedlen.
7. Perifer neuropati av CTCAE grad ≥ grad 32 (eller ≥ grad 21 med smärta) svårighetsgrad (enligt NCI-CTCAEv4.0)
8. Kvinnliga deltagare som ammar eller har ett positivt graviditetstest vid screening
9. Känd allergi eller tidigare intolerans mot någon av prövningsläkemedlen, deras analoger eller hjälpämnen i de olika formuleringarna av något medel som skulle förhindra att deltagaren får dessa enligt anvisningarna i protokollet
10. Större operation inom 14 dagar före randomisering
11. Strålbehandling inom 7 dagar före randomisering för palliativ smärtkontroll eller terapeutisk strålbehandling inom 14 dagar före randomisering
12. Kemoterapi eller immunterapi eller någon annan anticancerterapi inom 2 veckor före cykel 1 dag 1 eller radioimmunterapi 4 veckor före cykel 1 dag 1 (OBS: förutom steroider i doserna ovan)
13. Myelom som involverar centrala nervsystemet

SCP följer CP-inkluderingskriterier

1. Randomiserad till CP på MUKtwelve-studien, har tolererat behandling och kan fortsätta på CP under SCP-behandlingen och fått minst en hel behandlingscykel
2. Centralt bekräftad sjukdomsprogression enligt IMWG-kriterier. Detta måste bekräftas av två på varandra följande bedömningar baserade på lokala labbresultat. Lokala laboratorierapporter måste skickas till CTRU för att bekräfta utvecklingen och platsen måste ha fått en bekräftelse på progressen från CTRU.
3. ECOG-prestandastatus ≤2

4. Erforderliga laboratorievärden inom 14 dagar innan behandling påbörjas på SCP:

   • Trombocytantal ≥50x109/L. Trombocytantal på 30-50 är acceptabelt om benmärgsaspirat eller trefin visar tumörersättning på >50 %. Trombocytstöd är tillåtet inom 14 dagar före start av SCP, även om blodplättstransfusioner för att hjälpa deltagarna att uppfylla behörighetskriterierna inte är tillåtna inom 72 timmar före blodprovet för att bekräfta protokollberättigande
   • Absolut neutrofilantal ≥1,0 ​​x 109/L.
   • Hemoglobin ≥ 80 g/L. Blodstöd är tillåtet
   • Alanintransaminas (ALT) och/eller aspartattransaminas (ASAT) ≤3 x övre normalgränsen
   • Kreatininclearance ≥ 20 ml/min (med Cockcroft Gault-formel)
   • Bilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgräns. Patienter med misstänkt Gilberts syndrom måste ha en total bilirubin ≤3 x den övre normalgränsen
   • B2M
5. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste gå med på att använda två preventivmetoder (inklusive en mycket effektiv och en effektiv preventivmetod) och ha ett negativt uringraviditetstest vid screening.

Manliga deltagare måste använda en effektiv barriärmetod för preventivmedel om de är sexuellt aktiva med en kvinna i fertil ålder.

För både manliga och kvinnliga deltagare måste effektiva preventivmetoder användas under hela försöket och i 12 månader efter den sista dosen av försöksbehandlingen