Selinexor, Cyclofosfamide en Prednison bij myeloom (MUKtwelve)

Inclusiecriteria:

1. In staat om geïnformeerde toestemming te geven en bereid om alle beoordelingen van het onderzoeksprotocol te volgen
2. Leeftijd 18 jaar of ouder
3. Deelnemers met bevestigd myeloom op basis van de criteria van de International Myeloma Working Group (IMWG) (Rajkumar et al. (2014))

4. Meetbare ziekte met ten minste één van de volgende kenmerken:

   • Paraproteïne ≥5g/L
   • Serumvrije lichte ketens ≥100 mg/l met abnormale verhouding voor myeloom met alleen lichte ketens
   • Bence Jones-eiwit ≥200 mg/l
5. Deelnemers met recidiverend of recidiverend refractair myeloom die ≥ 2 eerdere antimyeloombehandelingen hebben ondergaan, waaronder een proteasoomremmer en lenalidomide, en nu verdere behandeling nodig hebben
6. Patiënten voor wie alleen cyclofosfamide en prednison een geschikte behandeling zouden zijn
7. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van ≤ 2

8. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen twee anticonceptiemethoden te gebruiken (waaronder één zeer effectieve en één effectieve anticonceptiemethode) en bij de screening een negatieve zwangerschapstest in urine ondergaan.

   Mannelijke deelnemers moeten een effectieve barrièremethode voor anticonceptie gebruiken als ze seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden.

   Voor zowel mannelijke als vrouwelijke deelnemers moeten effectieve anticonceptiemethoden worden gebruikt tijdens het gehele onderzoek en gedurende ten minste 36 maanden na de laatste dosis van de proefbehandeling.

9. Vereiste laboratoriumwaarden binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie:

   • Aantal bloedplaatjes ≥50x109/l. Het aantal bloedplaatjes van 30-50 is acceptabel als beenmergaspiraat of trephine een tumorvervanging van >50% laat zien. Ondersteuning van bloedplaatjes is toegestaan ​​binnen 14 dagen voorafgaand aan de randomisatie, hoewel bloedplaatjestransfusies om deelnemers te helpen aan de geschiktheidscriteria te voldoen, niet zijn toegestaan ​​binnen 72 uur voorafgaand aan het bloedmonster om de geschiktheid van het protocol te bevestigen
   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,0 ​​x 109/l. Ondersteuning van groeifactoren is niet toegestaan ​​binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie
   • Hemoglobine ≥ 8090 g/l. Bloedondersteuning is toegestaan
   • Alaninetransaminase (ALT) en/of aspartaattransaminase (AST) ≤3 x bovengrens van normaal
   • Creatinineklaring ≥ 2030 ml/min (met Cockcroft Gault-formule)
   • Bilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal. Patiënten met het Gilbert-syndroom moeten een totaal bilirubine hebben van ≤3 x de bovengrens van de normaalwaarde

Uitsluitingscriteria:

1. De volgende deelnemers worden uitgesloten:

   • mensen met een niet-meetbare ziekte
   • degenen met een solitair bot of een solitair extramedullair plasmacytoom
   • plasmacelleukemie
2. Deelnemers met een voorgeschiedenis van maligniteit (anders dan myeloom) binnen 5 jaar vóór de datum van randomisatie (uitzonderingen zijn plaveiselcel- en basaalcelcarcinomen van de huid, carcinoom in situ van de baarmoederhals of borst, of andere niet-invasieve laesie die, in de mening van de onderzoeker, met instemming van de hoofdonderzoeker, wordt als genezen beschouwd met minimaal risico op herhaling binnen 5 jaar)

3. Deelnemers met een bekende of onderliggende ongecontroleerde gelijktijdige ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk zou maken of omstandigheden die de naleving van het onderzoek zouden kunnen beperken, inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

   • acute of chronische graft-versus-host-ziekte
   • ongecontroleerde hypertensie
   • symptomatisch congestief hartfalen
   • instabiele angina pectoris
   • myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden
   • ongecontroleerde hartritmestoornissen (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] versie 4 graadCTCAE graad ≥2)
   • actieve symptomatische schimmel-, bacteriële en/of virale infectie, waaronder bekende actieve HIV- of bekende virale (A, B of C) hepatitis
   • psychiatrische of sociale omstandigheden die de naleving door de deelnemers kunnen belemmeren
   • ongecontroleerde (d.w.z. klinisch instabiele) infectie waarvoor parenterale antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn binnen één week vóór de eerste dosis; profylactisch gebruik van deze middelen is echter aanvaardbaar, zelfs als het parenteraal is
   • of enige andere aandoening (inclusief laboratoriumafwijkingen) waardoor de deelnemer naar de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico loopt op een ongunstige uitkomst als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen
4. Deelnemers die eerder Selinexor of een ander SINE-middel hebben gekregen

5. Eerdere antitumortherapieën, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, in elke dosis binnen 28 dagen vóór aanvang van de protocolbehandeling.

   • Indien medisch noodzakelijk kan prednison tot een dosis van 175 mg per week worden gegeven tussen de screening en het begin van de behandeling, maar dit moet worden stopgezet voordat de proefbehandeling begint.
   • Bisfosfonaten voor botziekten zijn ook toegestaan
6. Deelnemers met een voorgeschiedenis van refractaire misselijkheid, diarree, braken, malabsorptie, gastro-intestinale chirurgie of andere procedures of aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de absorptie of het doorslikken van de onderzoeksgeneesmiddel(en) zouden kunnen verstoren
7. Perifere neuropathie met ernst van CTCAE-graad ≥ graad 32 (of ≥ graad 21 met pijn) (volgens NCI-CTCAEv4.0)
8. Vrouwelijke deelnemers die borstvoeding geven of een positieve zwangerschapstest hebben bij screening
9. Bekende allergie of eerdere intolerantie voor een van de onderzoeksmedicijnen, hun analogen of hulpstoffen in de verschillende formuleringen van een middel, waardoor de deelnemer deze niet zou ontvangen zoals aangegeven in het protocol
10. Grote operatie binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie
11. Radiotherapie binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie voor palliatieve pijnbestrijding of therapeutische radiotherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie
12. Chemotherapie of immunotherapie of een andere behandeling tegen kanker binnen 2 weken vóór cyclus 1 dag 1 of radio-immunotherapie 4 weken vóór cyclus 1 dag 1 (NB: behalve steroïden in de hierboven beschreven doses)
13. Myeloom waarbij het centrale zenuwstelsel betrokken is

SCP volgens CP-inclusiecriteria

1. Gerandomiseerd naar CP in het MUKtwelve-onderzoek, heeft de behandeling verdragen en kan doorgaan met CP tijdens de SCP-behandeling, en heeft ten minste één volledige behandelingscyclus ondergaan
2. Centraal bevestigde ziekteprogressie volgens IMWG-criteria. Dit moet worden bevestigd door twee opeenvolgende beoordelingen op basis van lokale laboratoriumresultaten. Lokale laboratoriumrapporten moeten naar CTRU worden gestuurd om de progressie te bevestigen en de locatie moet een bevestiging van progressie hebben ontvangen van CTRU.
3. ECOG-prestatiestatus ≤2

4. Vereiste laboratoriumwaarden binnen 14 dagen vóór aanvang van de behandeling met SCP:

   • Aantal bloedplaatjes ≥50x109/l. Het aantal bloedplaatjes van 30-50 is acceptabel als beenmergaspiraat of trephine een tumorvervanging van >50% laat zien. Ondersteuning van bloedplaatjes is toegestaan ​​binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van SCP, hoewel bloedplaatjestransfusies om deelnemers te helpen aan de geschiktheidscriteria te voldoen, niet zijn toegestaan ​​binnen 72 uur voorafgaand aan het bloedmonster om de geschiktheid van het protocol te bevestigen
   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,0 ​​x 109/l.
   • Hemoglobine ≥ 80 g/l. Bloedondersteuning is toegestaan
   • Alaninetransaminase (ALT) en/of aspartaattransaminase (AST) ≤3 x bovengrens van normaal
   • Creatinineklaring ≥ 20 ml/min (met Cockcroft Gault-formule)
   • Bilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal. Patiënten die verdacht worden van het Gilbertsyndroom moeten een totaal bilirubine hebben van ≤3 x de bovengrens van de normaalwaarde
   • B2M
5. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen twee anticonceptiemethoden te gebruiken (waaronder één zeer effectieve en één effectieve anticonceptiemethode) en bij de screening een negatieve zwangerschapstest in urine ondergaan.

Mannelijke deelnemers moeten een effectieve barrièremethode voor anticonceptie gebruiken als ze seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden.

Voor zowel mannelijke als vrouwelijke deelnemers moeten effectieve anticonceptiemethoden worden gebruikt tijdens de proefperiode en gedurende 12 maanden na de laatste dosis van de proefbehandeling.