Selinexor, ciclofosfamide e prednisone nel mieloma (MUKtwelve)

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire il consenso informato e disposto a seguire tutte le valutazioni del protocollo di studio
2. Di età pari o superiore a 18 anni
3. Partecipanti con mieloma confermato in base ai criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG) (Rajkumar et al. (2014))

4. Malattia misurabile con almeno uno dei seguenti:

   • Paraproteina ≥ 5 g/l
   • Catene leggere libere nel siero ≥100 mg/l con rapporto anomalo per mieloma costituito solo da catene leggere
   • Proteina di Bence Jones ≥200 mg/l
5. Partecipanti con mieloma refrattario recidivante o recidivante che hanno ricevuto ≥ 2 precedenti trattamenti anti-mieloma tra cui un inibitore del proteasoma e lenalidomide e che ora richiedono ulteriore trattamento
6. Pazienti per i quali la ciclofosfamide e il prednisone da soli costituirebbero un trattamento adeguato
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

8. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi (incluso un metodo contraccettivo altamente efficace e uno efficace) e avere un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening.

   I partecipanti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera efficace se sessualmente attivi con una donna in età fertile.

   Sia per i partecipanti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile, devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante tutto lo studio e per almeno 36 mesi dopo l'ultima dose del trattamento di studio

9. Valori di laboratorio richiesti entro 14 giorni prima della randomizzazione:

   • Conta piastrinica ≥ 50x109/L. Una conta piastrinica di 30-50 è accettabile se l'aspirato o il trapano di midollo osseo mostrano una sostituzione del tumore > 50%. Il supporto piastrinico è consentito entro 14 giorni prima della randomizzazione, sebbene le trasfusioni di piastrine per aiutare i partecipanti a soddisfare i criteri di idoneità non siano consentite entro 72 ore prima del prelievo di sangue per confermare l'idoneità al protocollo
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 x 109/L. Il supporto del fattore di crescita non è consentito nei 14 giorni precedenti la randomizzazione
   • Emoglobina ≥ 8090 g/l. È consentito il supporto del sangue
   • Alanina transaminasi (ALT) e/o aspartato transaminasi (AST) ≤3 volte il limite superiore della norma
   • Clearance della creatinina ≥ 2030 ml/min (usando la formula di Cockcroft Gault)
   • Bilirubina ≤1,5 ​​x limite superiore della norma. I pazienti con sindrome di Gilberts devono avere una bilirubina totale ≤3 volte il limite superiore della norma

Criteri di esclusione:

1. Saranno esclusi i seguenti partecipanti:

   • quelli con malattie non misurabili
   • quelli con un osso solitario o un plasmocitoma extramidollare solitario
   • leucemia plasmacellulare
2. Partecipanti con una storia di tumore maligno (diverso dal mieloma) nei 5 anni precedenti la data di randomizzazione (ad eccezione dei carcinomi squamosi e basocellulari della pelle, del carcinoma in situ della cervice o della mammella o di altre lesioni non invasive che, nel parere dello sperimentatore, in accordo con il Responsabile dello Sperimentazione, si considera guarito con minimo rischio di recidiva entro 5 anni)

3. Partecipanti con una malattia concomitante non controllata nota o sottostante che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe pericolosa la somministrazione del farmaco sperimentale o circostanze che potrebbero limitare la conformità allo studio, inclusi, ma non limitati a quanto segue:

   • malattia del trapianto contro l’ospite acuta o cronica
   • ipertensione non controllata
   • insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
   • angina pectoris instabile
   • infarto miocardico negli ultimi 6 mesi
   • aritmia cardiaca non controllata (Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute [NCI CTCAE] Versione 4 GradoCTCAE grado ≥2)
   • infezione fungina, batterica e/o virale sintomatica attiva, incluso HIV attivo noto o epatite virale nota (A, B o C)
   • condizioni psichiatriche o sociali che potrebbero interferire con la compliance del partecipante
   • infezione incontrollata (cioè clinicamente instabile) che richiede antibiotici parenterali, antivirali o antifungini entro una settimana prima della prima dose; tuttavia, l'uso profilattico di questi agenti è accettabile anche se parenterale
   • o qualsiasi altra condizione (comprese anomalie di laboratorio) che, a giudizio dello sperimentatore, espone il partecipante a un rischio inaccettabile di esiti avversi se dovesse partecipare allo studio
4. Partecipanti che hanno precedentemente ricevuto Selinexor o qualsiasi altro composto SINE

5. Precedenti terapie antitumorali inclusi medicinali sperimentali a qualsiasi dosaggio entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento del protocollo.

   • Il prednisone fino a una dose di 175 mg a settimana può essere somministrato tra lo screening e l'inizio del trattamento se richiesto dal punto di vista medico, ma deve essere interrotto prima dell'inizio del trattamento di prova.
   • Sono ammessi anche i bifosfonati per le malattie ossee
6. Partecipanti con una storia di nausea refrattaria, diarrea, vomito, malassorbimento, intervento chirurgico gastrointestinale o altre procedure o condizioni che potrebbero, a giudizio dello sperimentatore, interferire con l'assorbimento o la deglutizione dei farmaci in studio
7. Neuropatia periferica di grado CTCAE ≥ grado 32 (o ≥ grado 21 con dolore) gravità (secondo NCI-CTCAEv4.0)
8. Partecipanti di sesso femminile che stanno allattando o che hanno un test di gravidanza positivo allo screening
9. Allergia nota o precedente intolleranza a uno qualsiasi dei farmaci dello studio, ai loro analoghi o agli eccipienti nelle varie formulazioni di qualsiasi agente che impedirebbe al partecipante di riceverli come indicato nel protocollo
10. Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima della randomizzazione
11. Radioterapia entro 7 giorni prima della randomizzazione per il controllo palliativo del dolore o radioterapia terapeutica entro 14 giorni prima della randomizzazione
12. Chemioterapia o immunoterapia o qualsiasi altra terapia antitumorale entro 2 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1 o radioimmunoterapia 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1 (NB: eccetto gli steroidi nelle dosi sopra indicate)
13. Mieloma che coinvolge il sistema nervoso centrale

SCP secondo i criteri di inclusione CP

1. Randomizzato a CP nello studio MUKtwelve, ha tollerato il trattamento e può continuare a ricevere CP durante il trattamento SCP e ha ricevuto almeno un ciclo completo di trattamento
2. Progressione della malattia confermata a livello centrale secondo i criteri IMWG. Ciò deve essere confermato da due valutazioni consecutive basate sui risultati del laboratorio locale. I rapporti del laboratorio locale devono essere inviati al CTRU per confermare la progressione e il centro deve aver ricevuto conferma della progressione dal CTRU.
3. Stato di prestazione ECOG ≤2

4. Valori di laboratorio richiesti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento con SCP:

   • Conta piastrinica ≥ 50x109/L. Una conta piastrinica di 30-50 è accettabile se l'aspirato o il trapano di midollo osseo mostrano una sostituzione del tumore > 50%. Il supporto piastrinico è consentito entro 14 giorni prima dell'inizio dell'SCP, sebbene le trasfusioni di piastrine per aiutare i partecipanti a soddisfare i criteri di idoneità non siano consentite entro 72 ore prima del prelievo di sangue per confermare l'idoneità al protocollo
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 x 109/L.
   • Emoglobina ≥ 80 g/l. È consentito il supporto del sangue
   • Alanina transaminasi (ALT) e/o aspartato transaminasi (AST) ≤3 volte il limite superiore della norma
   • Clearance della creatinina ≥ 20 ml/min (usando la formula di Cockcroft Gault)
   • Bilirubina ≤1,5 ​​x limite superiore della norma. I pazienti con sospetta sindrome di Gilberts devono avere una bilirubina totale ≤3 volte il limite superiore della norma
   • B2M
5. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi (incluso un metodo contraccettivo altamente efficace e uno efficace) e avere un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening.

I partecipanti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera efficace se sessualmente attivi con una donna in età fertile.

Sia per i partecipanti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile, devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante tutto lo studio e per i 12 mesi successivi all'ultima dose del trattamento di studio