Selinexor, cyklofosfamid a prednison u myelomu (MUKtwelve)

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost dát informovaný souhlas a ochotu řídit se všemi hodnoceními zkušebního protokolu
2. Ve věku 18 let nebo více
3. Účastníci s potvrzeným myelomem na základě kritérií International Myelom Working Group (IMWG) (Rajkumar et al. (2014))

4. Měřitelné onemocnění s alespoň jedním z následujících:

   • Paraprotein ≥5g/l
   • Lehké řetězce bez séra ≥100 mg/l s abnormálním poměrem pro myelom pouze s lehkým řetězcem
   • Bence Jones protein ≥200 mg/l
5. Účastníci s relabujícím nebo relabujícím refrakterním myelomem, kteří dříve dostali ≥ 2 antimyelomové léčby včetně inhibitoru proteazomu a lenalidomidu a nyní potřebují další léčbu
6. Pacienti, pro které by byly vhodnou léčbou samotný cyklofosfamid a prednison
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

8. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním dvou metod antikoncepce (včetně jedné vysoce účinné a jedné účinné metody antikoncepce) a mít negativní těhotenský test z moči při screeningu.

   Muži musí používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce, pokud jsou sexuálně aktivní se ženou v plodném věku.

   U mužských i ženských účastníků musí být během studie a po dobu nejméně 36 měsíců po poslední dávce zkušební léčby používány účinné metody antikoncepce.

9. Požadované laboratorní hodnoty do 14 dnů před randomizací:

   • Počet krevních destiček ≥50x109/l. Počet krevních destiček 30-50 je přijatelný, pokud aspirát kostní dřeně nebo trepan vykazuje náhradu nádoru > 50 %. Podpora krevních destiček je povolena do 14 dnů před randomizací, i když transfuze krevních destiček, které mají účastníkům pomoci splnit kritéria způsobilosti, nejsou povoleny během 72 hodin před odběrem vzorku krve k potvrzení vhodnosti protokolu.
   • Absolutní počet neutrofilů ≥1,0 ​​x 109/l. Podpora růstového faktoru není povolena během 14 dnů před randomizací
   • Hemoglobin ≥ 8090 g/l. Krevní podpora je povolena
   • Alanintransamináza (ALT) a/nebo aspartáttransamináza (AST) ≤3 x horní hranice normálu
   • Clearance kreatininu ≥ 2030 ml/min (při použití receptury Cockcroft Gault)
   • Bilirubin ≤1,5 ​​x horní hranice normálu. Pacienti s Gilbertsovým syndromem musí mít celkový bilirubin ≤ 3 x horní hranice normy

Kritéria vyloučení:

1. Vyloučeni budou tito účastníci:

   • ti s neměřitelným onemocněním
   • ti, kteří mají solitární kost nebo solitární extramedulární plazmocytom
   • plazmatická leukémie
2. Účastníci s anamnézou malignity (jiné než myelom) během 5 let před datem randomizace (výjimkou jsou spinocelulární a bazaliomy kůže, karcinom in situ děložního čípku nebo prsu nebo jiná neinvazivní léze, která stanovisko zkoušejícího se souhlasem vedoucího řešitele se považuje za vyléčené s minimálním rizikem recidivy do 5 let)

3. Účastníci se známým nebo základním nekontrolovaným souběžným onemocněním, které by podle názoru zkoušejícího činilo podávání zkušebního léku nebezpečným, nebo okolnostmi, které by mohly omezit soulad se zkouškou, mimo jiné včetně následujících:

   • akutní nebo chronická reakce štěpu proti hostiteli
   • nekontrolovaná hypertenze
   • symptomatické městnavé srdeční selhání
   • nestabilní angina pectoris
   • infarkt myokardu za posledních 6 měsíců
   • nekontrolovaná srdeční arytmie (společná terminologická kritéria National Cancer Institute pro nežádoucí příhody [NCI CTCAE] verze 4 stupeňCTCAE stupeň ≥2)
   • aktivní symptomatická plísňová, bakteriální a/nebo virová infekce včetně známé aktivní HIV nebo známé virové (A, B nebo C) hepatitidy
   • psychiatrické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat compliance účastníků
   • nekontrolovaná (tj. klinicky nestabilní) infekce vyžadující parenterální antibiotika, antivirotika nebo antimykotika během jednoho týdne před první dávkou; profylaktické použití těchto činidel je však přijatelné, i když je parenterální
   • nebo jakýkoli jiný stav (včetně laboratorních abnormalit), který podle názoru zkoušejícího vystavuje účastníka nepřijatelnému riziku nepříznivého výsledku, pokud by se účastnil hodnocení
4. Účastníci, kteří dříve dostávali Selinexor nebo jakoukoli jinou sloučeninu SINE

5. Předchozí protinádorové terapie včetně hodnocených léčivých přípravků v jakékoli dávce během 28 dnů před zahájením protokolární léčby.

   • Přednison až do dávky 175 mg týdně může být podáván mezi screeningem a začátkem léčby, pokud to lékařsky vyžaduje, ale měl by být zastaven před zahájením zkušební léčby.
   • Povoleny jsou také bisfosfonáty pro onemocnění kostí
6. Účastníci s anamnézou refrakterní nevolnosti, průjmu, zvracení, malabsorpce, gastrointestinálního chirurgického zákroku nebo jiných postupů nebo stavů, které by podle názoru zkoušejícího mohly interferovat s vstřebáváním nebo polykáním zkušebního léku (léků)
7. Periferní neuropatie stupně CTCAE ≥ 32. stupně (nebo ≥ 21. stupně s bolestí) závažnosti (podle NCI-CTCAEv4.0)
8. Účastnice, které kojí nebo mají pozitivní těhotenský test při screeningu
9. Známá alergie nebo předchozí nesnášenlivost na kterýkoli ze zkušebních léků, jejich analogů nebo pomocných látek v různých formulacích jakéhokoli činidla, které by bránily účastníkovi dostat je podle pokynů v protokolu
10. Velký chirurgický zákrok do 14 dnů před randomizací
11. Radioterapie během 7 dnů před randomizací pro paliativní kontrolu bolesti nebo terapeutická radioterapie během 14 dnů před randomizací
12. Chemoterapie nebo imunoterapie nebo jakákoli jiná protirakovinná terapie během 2 týdnů před 1. cyklem 1. den nebo radioimunoterapie 4 týdny před 1. cyklem 1. den (Poznámka: kromě steroidů v dávkách uvedených výše)
13. Myelom postihující centrální nervový systém

SCP podle kritérií začlenění CP

1. Randomizován na CP ve studii MUKtwelve, toleroval léčbu a může pokračovat v CP během léčby SCP a absolvoval alespoň jeden úplný cyklus léčby
2. Centrálně potvrzená progrese onemocnění podle kritérií IMWG. To musí být potvrzeno dvěma po sobě jdoucími hodnoceními na základě výsledků místní laboratoře. Lokální laboratorní zprávy musí být zaslány CTRU k potvrzení progrese a místo musí obdržet potvrzení o progresi od CTRU.
3. Stav výkonu ECOG ≤2

4. Požadované laboratorní hodnoty do 14 dnů před zahájením léčby na SCP:

   • Počet krevních destiček ≥50x109/l. Počet krevních destiček 30-50 je přijatelný, pokud aspirát kostní dřeně nebo trepan vykazuje náhradu nádoru > 50 %. Podpora krevních destiček je povolena do 14 dnů před zahájením SCP, i když transfuze krevních destiček, které mají účastníkům pomoci splnit kritéria způsobilosti, nejsou povoleny během 72 hodin před odběrem krve k potvrzení způsobilosti protokolu.
   • Absolutní počet neutrofilů ≥1,0 ​​x 109/l.
   • Hemoglobin ≥ 80 g/l. Krevní podpora je povolena
   • Alanintransamináza (ALT) a/nebo aspartáttransamináza (AST) ≤3 x horní hranice normálu
   • Clearance kreatininu ≥ 20 ml/min (při použití vzorce Cockcroft Gault)
   • Bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu. Pacienti s podezřením na Gilbertsův syndrom musí mít celkový bilirubin ≤ 3 x horní hranice normy
   • B2M
5. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním dvou metod antikoncepce (včetně jedné vysoce účinné a jedné účinné metody antikoncepce) a mít negativní těhotenský test z moči při screeningu.

Muži musí používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce, pokud jsou sexuálně aktivní se ženou v plodném věku.

Pro muže i ženy musí být během studie a po dobu 12 měsíců po poslední dávce zkušební léčby používány účinné metody antikoncepce.