Selinexor, ciclofosfamida e prednisona no mieloma (MUKtwelve)

Critério de inclusão:

1. Capaz de dar consentimento informado e disposto a seguir todas as avaliações do protocolo do estudo
2. Com 18 anos ou mais
3. Participantes com mieloma confirmado com base nos critérios do International Myeloma Working Group (IMWG) (Rajkumar et al. (2014))

4. Doença mensurável com pelo menos um dos seguintes:

   • Paraproteína ≥5g/L
   • Cadeias leves livres séricas ≥100 mg/L com proporção anormal para mieloma apenas de cadeia leve
   • Proteína de Bence Jones ≥200mg/L
5. Participantes com mieloma refratário em recidiva ou recidiva que receberam ≥ 2 tratamentos antimieloma anteriores, incluindo um inibidor de proteassoma e lenalidomida, e agora necessitam de tratamento adicional
6. Pacientes para os quais ciclofosfamida e prednisona isoladamente seriam um tratamento adequado
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

8. Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar dois métodos de contracepção (incluindo um método contraceptivo altamente eficaz e outro eficaz) e ter um teste de urina de gravidez negativo na triagem.

   Os participantes do sexo masculino devem usar um método contraceptivo de barreira eficaz se forem sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar.

   Para participantes do sexo masculino e feminino, métodos eficazes de contracepção devem ser usados ​​durante todo o estudo e por pelo menos 36 meses após a última dose do tratamento do estudo

9. Valores laboratoriais necessários nos 14 dias anteriores à randomização:

   • Contagem de plaquetas ≥50x109/L. A contagem de plaquetas de 30-50 é aceitável se o aspirado de medula óssea ou trefina mostrar substituição tumoral >50%. O suporte plaquetário é permitido dentro de 14 dias antes da randomização, embora transfusões de plaquetas para ajudar os participantes a atender aos critérios de elegibilidade não sejam permitidas dentro de 72 horas antes da amostra de sangue para confirmar a elegibilidade do protocolo
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 ​​x 109/L. O suporte do fator de crescimento não é permitido nos 14 dias anteriores à randomização
   • Hemoglobina ≥ 8.090 g/L. Suporte de sangue é permitido
   • Alanina transaminase (ALT) e/ou aspartato transaminase (AST) ≤3 x limite superior do normal
   • Depuração de creatinina ≥ 2.030 ml/min (usando fórmula de Cockcroft Gault)
   • Bilirrubina ≤1,5 ​​x limite superior do normal. Pacientes com síndrome de Gilberts devem ter bilirrubina total ≤3 x limite superior do normal

Critério de exclusão:

1. Serão excluídos os seguintes participantes:

   • aqueles com doença não mensurável
   • aqueles com osso solitário ou plasmocitoma extramedular solitário
   • leucemia de células plasmáticas
2. Participantes com histórico de malignidade (exceto mieloma) nos 5 anos anteriores à data da randomização (as exceções são carcinomas escamosos e basocelulares da pele, carcinoma in situ do colo do útero ou da mama, ou outra lesão não invasiva que, no opinião do investigador, com a concordância do Investigador Chefe, é considerado curado com risco mínimo de recorrência dentro de 5 anos)

3. Participantes com uma doença concomitante não controlada conhecida ou subjacente que, na opinião do investigador, tornaria perigosa a administração do medicamento em estudo ou circunstâncias que poderiam limitar a adesão ao estudo, incluindo, mas não se limitando ao seguinte:

   • doença do enxerto versus hospedeiro aguda ou crônica
   • hipertensão não controlada
   • insuficiência cardíaca congestiva sintomática
   • angina de peito instável
   • infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
   • arritmia cardíaca não controlada (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute [NCI CTCAE] Versão 4 GrauCTCAE grau ≥2)
   • infecção fúngica, bacteriana e/ou viral sintomática ativa, incluindo HIV ativo conhecido ou hepatite viral (A, B ou C) conhecida
   • condições psiquiátricas ou sociais que podem interferir na adesão do participante
   • infecção não controlada (isto é, clinicamente instável) que requer antibióticos parenterais, antivirais ou antifúngicos dentro de uma semana antes da primeira dose; entretanto, o uso profilático desses agentes é aceitável mesmo se a administração parenteral
   • ou qualquer outra condição (incluindo anormalidades laboratoriais) que, na opinião do Investigador, coloque o participante em risco inaceitável de resultado adverso se ele/ela participar do estudo
4. Participantes que já receberam Selinexor ou qualquer outro composto do SINE

5. Terapias antitumorais anteriores, incluindo medicamentos experimentais em qualquer dose, 28 dias antes do início do protocolo de tratamento.

   • Prednisona até uma dose de 175 mg por semana pode ser administrada entre o rastreio e o início do tratamento, se clinicamente necessário, mas deve ser interrompida antes do início do tratamento experimental.
   • Bifosfonatos para doenças ósseas também são permitidos
6. Participantes com histórico de náusea refratária, diarréia, vômito, má absorção, cirurgia gastrointestinal ou outros procedimentos ou condições que possam, na opinião do Investigador, interferir na absorção ou deglutição do(s) medicamento(s) em estudo
7. Neuropatia periférica de grau CTCAE ≥ grau 32 (ou ≥ grau 21 com dor) gravidade (conforme NCI-CTCAEv4.0)
8. Participantes do sexo feminino que estão amamentando ou com teste de gravidez positivo na triagem
9. Alergia conhecida ou intolerância prévia a qualquer um dos medicamentos do estudo, seus análogos ou excipientes nas diversas formulações de qualquer agente que impeça o participante de recebê-los conforme indicado no protocolo
10. Cirurgia de grande porte nos 14 dias anteriores à randomização
11. Radioterapia nos 7 dias anteriores à randomização para controle paliativo da dor ou radioterapia terapêutica nos 14 dias anteriores à randomização
12. Quimioterapia ou imunoterapia ou qualquer outra terapia anticâncer nas 2 semanas anteriores ao Ciclo 1, Dia 1 ou radioimunoterapia 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 (NB: exceto esteróides nas doses descritas acima)
13. Mieloma envolvendo o Sistema Nervoso Central

SCP seguindo critérios de inclusão de CP

1. Randomizado para CP no estudo MUKtwelve, tolerou o tratamento e pode continuar com CP durante o tratamento com PCS, e recebeu pelo menos um ciclo completo de tratamento
2. Progressão da doença confirmada centralmente pelos critérios do IMWG. Isto deve ser confirmado por duas avaliações consecutivas baseadas nos resultados do laboratório local. Os relatórios laboratoriais locais devem ser enviados ao CTRU para confirmar a progressão e o local deve ter recebido a confirmação da progressão do CTRU.
3. Status de desempenho ECOG ≤2

4. Valores laboratoriais necessários nos 14 dias anteriores ao início do tratamento com SCP:

   • Contagem de plaquetas ≥50x109/L. A contagem de plaquetas de 30-50 é aceitável se o aspirado de medula óssea ou trefina mostrar substituição tumoral >50%. O suporte plaquetário é permitido dentro de 14 dias antes do início do SCP, embora transfusões de plaquetas para ajudar os participantes a atender aos critérios de elegibilidade não sejam permitidas dentro de 72 horas antes da amostra de sangue para confirmar a elegibilidade do protocolo
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 ​​x 109/L.
   • Hemoglobina ≥ 80 g/L. Suporte de sangue é permitido
   • Alanina transaminase (ALT) e/ou aspartato transaminase (AST) ≤3 x limite superior do normal
   • Depuração de creatinina ≥ 20 ml/min (usando fórmula de Cockcroft Gault)
   • Bilirrubina ≤1,5 ​​x limite superior do normal. Pacientes com suspeita de síndrome de Gilberts devem ter bilirrubina total ≤3 x limite superior do normal
   • B2M
5. Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar dois métodos de contracepção (incluindo um método contraceptivo altamente eficaz e outro eficaz) e ter um teste de urina de gravidez negativo na triagem.

Os participantes do sexo masculino devem usar um método contraceptivo de barreira eficaz se forem sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar.

Para participantes do sexo masculino e feminino, métodos eficazes de contracepção devem ser usados ​​durante todo o estudo e por 12 meses após a última dose do tratamento do estudo