Selinexor, cyklofosfamid i prednizon w szpiczaku (MUKtwelve)

Kryteria przyjęcia:

1. Potrafi wyrazić świadomą zgodę i chce przestrzegać wszystkich ocen protokołu badania
2. Wiek 18 lat lub więcej
3. Uczestnicy ze szpiczakiem potwierdzonym na podstawie kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (IMWG) (Rajkumar i wsp. (2014))

4. Mierzalna choroba charakteryzująca się co najmniej jednym z poniższych kryteriów:

   • Paraproteina ≥5g/l
   • Wolne łańcuchy lekkie w surowicy ≥100 mg/l z nieprawidłowym stosunkiem dla szpiczaka zawierającego wyłącznie łańcuchy lekkie
   • Białko Bence Jones ≥200mg/L
5. Uczestnicy z nawrotem lub nawrotem opornego na leczenie szpiczaka, którzy otrzymali wcześniej ≥ 2 terapie przeciw szpiczakowi, w tym inhibitor proteasomu i lenalidomid, a obecnie wymagają dalszego leczenia
6. Pacjenci, dla których odpowiednim leczeniem byłby sam cyklofosfamid i prednizon
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

8. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch metod antykoncepcji (w tym jednej wysoce skutecznej i jednej skutecznej metody antykoncepcji) oraz mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu podczas badania przesiewowego.

   Uczestnicy płci męskiej muszą stosować skuteczną metodę barierową antykoncepcji, jeśli są aktywni seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym.

   Zarówno w przypadku mężczyzn, jak i kobiet uczestniczących w badaniu należy stosować skuteczne metody antykoncepcji przez cały okres trwania badania i przez co najmniej 36 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leczenia próbnego

9. Wymagane wyniki badań laboratoryjnych w ciągu 14 dni przed randomizacją:

   • Liczba płytek krwi ≥50x109/l. Liczba płytek krwi wynosząca 30–50 jest akceptowalna, jeśli aspirat szpiku kostnego lub trefina wykazują zastąpienie guza > 50%. Wsparcie płytek krwi jest dozwolone w ciągu 14 dni przed randomizacją, chociaż transfuzje płytek krwi, aby pomóc uczestnikom spełnić kryteria kwalifikacyjne, nie są dozwolone w ciągu 72 godzin przed pobraniem próbki krwi w celu potwierdzenia kwalifikowalności protokołu
   • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,0 ​​x 109/l. Wspomaganie czynnikiem wzrostu nie jest dozwolone w ciągu 14 dni przed randomizacją
   • Hemoglobina ≥ 8090 g/l. Dozwolone jest wsparcie krwi
   • Transaminaza alaninowa (ALT) i/lub transaminaza asparaginianowa (AST) ≤3 x górna granica normy
   • Klirens kreatyniny ≥ 2030 ml/min (według wzoru Cockcrofta-Gaulta)
   • Bilirubina ≤1,5 ​​x górna granica normy. Pacjenci z zespołem Gilberta muszą mieć bilirubinę całkowitą ≤3 x górna granica normy

Kryteria wyłączenia:

1. Wykluczeni zostaną następujący uczestnicy:

   • osoby z chorobą niemierzalną
   • osoby z pojedynczą kością lub samotnym plazmocytomą zewnątrzszpikową
   • białaczka plazmatyczna
2. Uczestnicy, u których w przeszłości występował nowotwór złośliwy (inny niż szpiczak) w ciągu 5 lat przed datą randomizacji (wyjątkiem są rak płaskonabłonkowy i podstawnokomórkowy skóry, rak in situ szyjki macicy lub piersi lub inna nieinwazyjna zmiana chorobowa, która w opinia badacza, za zgodą Głównego Badacza, uważa się za wyleczonego z minimalnym ryzykiem nawrotu w ciągu 5 lat)

3. Uczestnicy ze znaną lub współistniejącą, niekontrolowaną chorobą, która w opinii badacza spowodowałaby, że podanie badanego leku byłoby niebezpieczne, lub wystąpiły okoliczności, które mogłyby ograniczyć przestrzeganie zasad badania, w tym między innymi:

   • ostra lub przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi
   • niekontrolowane nadciśnienie
   • objawowa zastoinowa niewydolność serca
   • niestabilna dusznica bolesna
   • zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
   • niekontrolowana arytmia serca (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] wersja 4, stopień CTCAE ≥2)
   • aktywne objawowe zakażenie grzybicze, bakteryjne i/lub wirusowe, w tym aktywne zakażenie wirusem HIV lub wirusowe zapalenie wątroby (A, B lub C)
   • warunki psychiczne lub społeczne, które mogą zakłócać przestrzeganie zaleceń przez uczestnika
   • niekontrolowane (tj. niestabilne klinicznie) zakażenie wymagające pozajelitowego podania antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w ciągu tygodnia przed pierwszą dawką; jednakże dopuszczalne jest profilaktyczne stosowanie tych środków, nawet jeśli są one podawane pozajelitowo
   • lub jakikolwiek inny stan (w tym nieprawidłowości laboratoryjne), który w opinii Badacza naraża uczestnika na niedopuszczalne ryzyko niekorzystnych wyników, gdyby brał udział w badaniu
4. Uczestnicy, którzy wcześniej przyjmowali Selinexor lub inny związek SINE

5. Wcześniejsze terapie przeciwnowotworowe, w tym badane produkty lecznicze w dowolnej dawce, w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia według protokołu.

   • Prednizon w dawce do 175 mg na tydzień można podawać pomiędzy badaniami przesiewowymi a rozpoczęciem leczenia, jeśli jest to konieczne ze względów medycznych, ale należy go przerwać przed rozpoczęciem leczenia próbnego.
   • Dozwolone są także bisfosfoniany w leczeniu chorób kości
6. Uczestnicy, u których w przeszłości występowały oporne na leczenie nudności, biegunka, wymioty, zaburzenia wchłaniania, operacja przewodu pokarmowego lub inne procedury lub stany, które w opinii Badacza mogły zakłócać wchłanianie lub połykanie badanego leku(ów)
7. Neuropatia obwodowa o stopniu nasilenia ≥ 32. stopnia według CTCAE (lub ≥ stopnia 21 z bólem) (wg NCI-CTCAEv4.0)
8. Uczestniczki karmiące piersią lub posiadające pozytywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego
9. Znana alergia lub wcześniejsza nietolerancja któregokolwiek z badanych leków, ich analogów lub substancji pomocniczych w różnych postaciach dowolnego środka, która uniemożliwiałaby uczestnikowi otrzymanie ich zgodnie z zaleceniami protokołu
10. Poważna operacja w ciągu 14 dni przed randomizacją
11. Radioterapia w ciągu 7 dni przed randomizacją w celu paliatywnej kontroli bólu lub radioterapia terapeutyczna w ciągu 14 dni przed randomizacją
12. Chemioterapia lub immunoterapia lub jakakolwiek inna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem cyklu 1 lub radioimmunoterapia 4 tygodnie przed pierwszym dniem cyklu 1 (Uwaga: z wyjątkiem steroidów w dawkach podanych powyżej)
13. Szpiczak obejmujący centralny układ nerwowy

SCP zgodnie z kryteriami włączenia CP

1. Przydzielony losowo do grupy CP w badaniu MUKtwelve, tolerował leczenie i może kontynuować terapię CP podczas leczenia SCP oraz otrzymał co najmniej jeden pełny cykl leczenia
2. Centralnie potwierdzony postęp choroby według kryteriów IMWG. Należy to potwierdzić w drodze dwóch kolejnych ocen opartych na wynikach lokalnego laboratorium. Raporty z lokalnych laboratoriów muszą zostać przesłane do CTRU w celu potwierdzenia progresji, a ośrodek musi otrzymać potwierdzenie progresji z CTRU.
3. Stan sprawności ECOG ≤2

4. Wymagane wyniki badań laboratoryjnych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia SCP:

   • Liczba płytek krwi ≥50x109/l. Liczba płytek krwi wynosząca 30–50 jest akceptowalna, jeśli aspirat szpiku kostnego lub trefina wykazują zastąpienie guza > 50%. Wsparcie płytek krwi jest dozwolone w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem SCP, chociaż transfuzje płytek krwi, aby pomóc uczestnikom spełnić kryteria kwalifikacyjne, nie są dozwolone w ciągu 72 godzin przed pobraniem próbki krwi w celu potwierdzenia kwalifikowalności protokołu
   • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,0 ​​x 109/l.
   • Hemoglobina ≥ 80 g/l. Dozwolone jest wsparcie krwi
   • Transaminaza alaninowa (ALT) i/lub transaminaza asparaginianowa (AST) ≤3 x górna granica normy
   • Klirens kreatyniny ≥ 20 ml/min (według wzoru Cockcrofta-Gaulta)
   • Bilirubina ≤1,5 ​​x górna granica normy. U pacjentów z podejrzeniem zespołu Gilberta stężenie bilirubiny całkowitej musi być ≤3 x górna granica normy
   • B2M
5. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch metod antykoncepcji (w tym jednej wysoce skutecznej i jednej skutecznej metody antykoncepcji) oraz mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu podczas badania przesiewowego.

Uczestnicy płci męskiej muszą stosować skuteczną metodę barierową antykoncepcji, jeśli są aktywni seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym.

Zarówno w przypadku mężczyzn, jak i kobiet uczestniczących w badaniu należy stosować skuteczne metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leczenia próbnego