Kombination av Vactosertib och Imatinib hos patienter med avancerad desmoidtumör/aggressiv fibromatos (DT/AF) (MP-VAC-206)

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 18 år
2. Var kapabel att ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll. Tillhandahållande av undertecknat och daterat, skriftligt informerat samtycke före eventuella obligatoriska studiespecifika procedurer, provtagning och analyser.
3. Har histologiskt diagnostiserat DT/AF.

4. Uppfyll ett av följande kriterier för att vara berättigad:

   1. Progression genom röntgenbild av RECIST v1.1 eller ökning av tumörstorlek lika med eller större än (≥) 10 % inom 6 månader före C1D1
   2. Patienter med dokumenterad symtomatisk sjukdom relaterad till DT/AF inklusive smärta, funktionsbegränsning etc.
5. Ha minst en mätbar lesion baserat på RECIST v1.1: Målskador som ligger i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
6. Ha en prestationsstatus på ≤ 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status.
7. Kunna svälja tabletter och absorbera vactosertib och imatinib.
8. Ha adekvat organfunktion enligt följande laboratorievärden
9. Har ingen historia av ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren, med undantag för basalcellscancer i huden, ytlig blåscancer, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer, eller har genomgått potentiellt botande terapi utan bevis för att sjukdomen återkommer.
10. Kunna tillhandahålla ett nyförvärvat (inom 6 månader före C1D1) tumörprov under screening (föredraget) eller tillhandahålla ett tillgängligt arkiverat tumörprov. Minst 10 försökspersoner i varje behandlingsgrupp bör kunna ge nyförvärvat (inom 6 månader före C1D1) tumörprov. Tumörlesioner som används för nyförvärvade biopsier bör inte vara målskador, såvida det inte finns några andra lesioner som är lämpliga för biopsi, och i detta fall är endast kärnnålsbiopsi (inte excisional/incisional) tillåten. Prover med begränsat tumörinnehåll och finnålsaspiratprov är inte acceptabla. Tumörprovet bör vara av tillräcklig mängd för att möjliggöra explorativa biomarköranalyser och är att föredra i formalinfixerade paraffininbäddade block.
11. För en kvinna i fertil ålder, ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar innan du får den första dosen av studiemedicin. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas (se avsnitt 4.6.2).
12. För en kvinna i fertil ålder, var villig att använda en adekvat preventivmetod som beskrivs i protokollet för studiens gång till 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
13. För en manlig försöksperson med en eller flera kvinnliga partner i fertil ålder, måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod som beskrivs i protokollet, med början med den första dosen av studieterapin till och med 90 dagar efter den sista dosen av studieterapin . Män med gravida partner måste gå med på att använda en adekvat metod enligt protokollet (se avsnitt 4.6.2) ingen ytterligare preventivmetod krävs för den gravida partnern.

Exklusions kriterier:

1. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.

   Obs: Försökspersoner som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta så länge det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet.

2. Har exponerats för vactosertib eller imatinib i behandlingssyfte

3. Före den första dosen av provbehandlingen (<2 veckor före första dosen):

   1. Har tidigare fått systemisk cytotoxisk kemoterapi
   2. Har fått antineoplastisk biologisk terapi
   3. Genomgick en större operation *Obs: Försökspersoner bör återhämta sig från behandlingsrelaterad toxicitet till mindre än CTCAE Grad 2 för att kunna delta i denna studie.
4. Tar förbjudna mediciner när du använder vactosertib enligt följande (Se bilaga D Förbjudna samtidiga mediciner med Vactosertib (Ver 06Mar2020)

5. En minimal uttvättningsperiod på 5 halveringstider för följande läkemedel är obligatorisk före den första doseringen.

   1. Samtidig användning av läkemedel eller livsmedel som är kända starka CYP3A4-hämmare inklusive men inte begränsat till grapefruktjuice, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, voriconazol. Lokal användning av dessa mediciner (om tillämpligt), såsom 2 % ketokonazolkräm, kan tillåtas.
   2. Samtidig användning av läkemedel som är kända potenta CYP3A4-inducerare inklusive men inte begränsat till fenytoin, rifampin, johannesört.
   3. Samtidig användning av läkemedel som är CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 substrat med snäva terapeutiska index inklusive men inte begränsat till teofyllin, astemizol, cisaprid, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, sirolimus, takrolimus, terfenadin (astemizol, terfenadin, amerikanska marknaden).
   4. Samtidig användning av läkemedel som är känsliga CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 substrat inklusive men inte begränsat till efavirenz, darunavir, dasatinib, everolimus, lopinavir, midazolam, sirolimus, ticagrelor.
6. Har allvarlig överkänslighet mot vactosertib, imatinib och/eller något av dess hjälpämnen
7. Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
8. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi. Har en känd historia av hepatit B-infektion (definierad som HBsAg-reaktiv) eller känd aktivt hepatit C-virus (definierad som HCV-RNA detekteras).
9. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association Class III/IV), okontrollerad hypertoni (≥150/90 mmHg), instabil angina pectoris eller hjärtinfarkt (≤6 månader före till screening), okontrollerad hjärtarytmi, kliniskt signifikant hjärtklaffpati som kräver behandling, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd förknippade med diarré eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
10. QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥450 ms hos män och ≥470 ms hos kvinnor, beräknat från 12-avlednings-EKG.
11. Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
12. Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien.
13. Har inte kunnat följa studieprocedurer (inklusive, men inte begränsat till, ifyllande av patientrapportresultat (PRO) eller PRO-enkäterna är inte tillgängliga på försökspersonens föredragna språk