Комбинация вактосертиба и иматиниба у пациентов с распространенной десмоидной опухолью/агрессивным фиброматозом (ДТ/ФП) (MP-VAC-206)

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет
2. Быть способным дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в настоящем протоколе. Предоставление подписанной и датированной письменной формы информированного согласия перед выполнением каких-либо обязательных процедур исследования, отбора проб и анализов.
3. Гистологически диагностирован ДТ/ФП.

4. Соответствуйте одному из следующих критериев, чтобы иметь право на участие:

   1. Прогрессирование по данным рентгенографии по RECIST v1.1 или увеличение размера опухоли, равное или более (≥) 10% в течение 6 месяцев до C1D1.
   2. Пациенты с документально подтвержденным симптоматическим заболеванием, связанным с ДТ/ФП, включая боль, ограничение функции и т. д.
5. Иметь хотя бы одно измеримое поражение на основе RECIST v1.1: Целевые поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование.
6. Иметь статус работоспособности ≤ 1 по статусу работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
7. Уметь глотать таблетки и усваивать вактосертиб и иматиниб.
8. Иметь адекватную функцию органов, о чем свидетельствуют следующие лабораторные показатели.
9. В анамнезе нет дополнительных злокачественных новообразований, которые прогрессируют или требуют активного лечения в течение последних 3 лет, за исключением базальноклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ, или подвергся потенциально излечивающей терапии без каких-либо признаков рецидива заболевания.
10. Уметь предоставить вновь полученный (в течение 6 месяцев до C1D1) образец опухоли во время скрининга (предпочтительно) или предоставить доступный архивный образец опухоли. По крайней мере, 10 субъектов в каждой группе лечения должны иметь возможность предоставить вновь приобретенный (в течение 6 месяцев до C1D1) образец опухоли. Опухолевые поражения, используемые для вновь полученных биопсий, не должны быть целевыми поражениями, за исключением случаев, когда нет других поражений, подходящих для биопсии, и в этом случае допускается только пункционная игольная (не эксцизионная/инцизионная) биопсия. Образцы с ограниченным содержанием опухоли и образцы тонкоигольной аспирации не принимаются. Образец опухоли должен быть в достаточном количестве, чтобы можно было провести исследовательский анализ биомаркеров, и предпочтительно использовать фиксированные формалином блоки, залитые парафином.
11. Женщинам детородного возраста необходимо иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке крови в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или отрицательный результат не может быть подтвержден, потребуется сывороточный тест на беременность (см. раздел 4.6.2).
12. Для женщины детородного возраста будьте готовы использовать адекватный метод контрацепции, как указано в протоколе исследования, в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
13. Для субъекта мужского пола с партнером(ами) женского пола, способным к деторождению, необходимо согласиться использовать адекватный метод контрацепции, как указано в протоколе, начиная с первой дозы исследуемой терапии в течение 90 дней после последней дозы исследуемой терапии. . Мужчины, имеющие беременных партнерш, должны согласиться использовать адекватный метод согласно протоколу (см. раздел 4.6.2), дополнительный метод контрацепции для беременной партнерши не требуется.

Критерий исключения:

1. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого препарата или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.

   Примечание. Субъекты, перешедшие на последующую фазу следственного исследования, могут участвовать в нем в течение 4 недель после приема последней дозы предыдущего исследуемого препарата.

2. Контактировал с вактосертибом или иматинибом с целью лечения.

3. Перед приемом первой дозы пробного лечения (<2 недель до приема первой дозы):

   1. Ранее получал системную цитотоксическую химиотерапию.
   2. Получал противоопухолевую биологическую терапию.
   3. Была проведена серьезная операция. *Примечание: для участия в этом исследовании субъекты должны восстановиться после токсичности, связанной с терапией, до степени ниже 2 по CTCAE.
4. Принимает запрещенные лекарства при использовании вактосертиба, как указано ниже (см. Приложение D «Запрещенные одновременные лекарства с вактосертибом» (версия от 6 марта 2020 г.)

5. Минимальный период вымывания, составляющий 5 периодов полураспада, для следующих препаратов является обязательным перед первым введением.

   1. Одновременное применение препаратов или продуктов питания, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4, включая, помимо прочего, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, мибефрадил, вориконазол. Может быть разрешено местное применение этих препаратов (если применимо), например, 2% крема кетоконазола.
   2. Одновременное применение препаратов, которые являются известными мощными индукторами CYP3A4, включая, помимо прочего, фенитоин, рифампицин, зверобой.
   3. Одновременное применение препаратов, которые являются субстратами CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 с узкими терапевтическими индексами, включая, помимо прочего, теофиллин, астемизол, цизаприд, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, сиролимус, такролимус, терфенадин (астемизол, цизаприд и терфенадин исключены из списка). рынок США).
   4. Одновременное применение препаратов, чувствительных к субстратам CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, включая, помимо прочего, эфавиренз, дарунавир, дазатиниб, эверолимус, лопинавир, мидазолам, сиролимус, тикагрелор.
6. Имеет тяжелую гиперчувствительность к вактосертибу, иматинибу и/или любому из его вспомогательных веществ.
7. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается формой системного лечения и разрешена.
8. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии. Имеет известную историю заражения гепатитом B (определяется как HBsAg-реактивный) или известным активным вирусом гепатита C (определяется как обнаружение РНК HCV).
9. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (класс III/IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), неконтролируемую гипертензию (≥150/90 мм рт.ст.), нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда (<6 месяцев назад). для скрининга), неконтролируемая сердечная аритмия, клинически значимая сердечная вальвулопатия, требующая лечения, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск развития НЯ или ставят под угрозу работоспособность субъекта дать письменное информированное согласие.
10. Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥450 мс у мужчин и ≥470 мс у женщин, рассчитанный по ЭКГ в 12 отведениях.
11. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не отвечают интересам субъекта участвовать, по мнению лечащего исследователя.
12. Беремена, кормит грудью или ожидает зачатия или рождения детей в течение прогнозируемого периода исследования.
13. Был неспособен соблюдать процедуры исследования (включая, помимо прочего, заполнение отчетов о результатах пациентов (PRO) или вопросники PRO недоступны на предпочитаемом субъектом языке.