Combinación de vactosertib e imatinib en pacientes con tumor desmoide avanzado/fibromatosis agresiva (DT/FA) (MP-VAC-206)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años
2. Ser capaz de otorgar un consentimiento informado firmado que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo. Suministro de un formulario de consentimiento informado por escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis obligatorios específicos del estudio.
3. Tener diagnóstico histológico de DT/FA.

4. Cumplir con uno de los siguientes criterios para ser elegible:

   1. Progresión por imagen radiográfica según RECIST v1.1 o aumento en el tamaño del tumor igual o superior a (≥) 10 % en los 6 meses anteriores a C1D1
   2. Pacientes con enfermedad sintomática documentada relacionada con DT/FA, incluido dolor, limitación de función, etc.
5. Tener al menos una lesión medible según RECIST v1.1: las lesiones objetivo situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
6. Tener un estado funcional ≤ 1 en el estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
7. Ser capaz de tragar tabletas y absorber vactosertib e imatinib.
8. Tener una función orgánica adecuada según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio.
9. No tener antecedentes de neoplasia maligna adicional que esté progresando o que haya requerido tratamiento activo en los últimos 3 años, con la excepción de carcinoma de células basales de piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma de células escamosas de piel o cáncer de cuello uterino in situ, o tener sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de recurrencia de la enfermedad.
10. Ser capaz de proporcionar una muestra de tumor recién adquirida (dentro de los 6 meses anteriores a C1D1) durante la selección (preferido) o proporcionar una muestra de tumor archivada disponible. Al menos 10 sujetos en cada grupo de tratamiento deberían poder proporcionar una muestra de tumor recién adquirido (dentro de los 6 meses anteriores a C1D1). Las lesiones tumorales utilizadas para biopsias recién adquiridas no deben ser lesiones diana, a menos que no haya otras lesiones adecuadas para la biopsia, y en este caso solo se permite la biopsia con aguja gruesa (no por escisión/incisión). No se aceptan muestras con contenido tumoral limitado ni muestras de aspiración con aguja fina. La muestra de tumor debe ser en cantidad suficiente para permitir análisis exploratorios de biomarcadores y se prefiere en bloques incluidos en parafina fijados con formalina.
11. Para una mujer en edad fértil, tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero (consulte la Sección 4.6.2).
12. Para una mujer en edad fértil, estar dispuesta a utilizar un método anticonceptivo adecuado como se describe en el protocolo para el curso del estudio hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
13. Para un sujeto masculino con una pareja femenina en edad fértil, debe aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado como se describe en el protocolo, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 90 días después de la última dosis de la terapia del estudio. . Los hombres con parejas embarazadas deben aceptar utilizar un método adecuado de acuerdo con el protocolo (consulte la Sección 4.6.2). No se requiere ningún método anticonceptivo adicional para la pareja embarazada.

Criterio de exclusión:

1. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha utilizado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

   Nota: Los sujetos que hayan entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación podrán participar siempre y cuando hayan transcurrido 4 semanas desde la última dosis del agente en investigación anterior.

2. Ha estado expuesto a vactosertib o imatinib con fines de tratamiento.

3. Antes de la primera dosis del tratamiento de prueba (<2 semanas antes de la primera dosis):

   1. Ha recibido quimioterapia citotóxica sistémica previa.
   2. Ha recibido terapia biológica antineoplásica.
   3. Se sometió a una cirugía mayor *Nota: Los sujetos deben recuperarse de la toxicidad relacionada con la terapia a menos de CTCAE Grado 2 para poder participar en este ensayo.
4. Está tomando medicamentos prohibidos cuando usa vactosertib de la siguiente manera (consulte el Apéndice D Medicamentos concurrentes prohibidos con Vactosertib (Versión del 6 de marzo de 2020)

5. Es obligatorio un período de lavado mínimo de 5 vidas medias para los siguientes medicamentos antes de la primera dosis.

   1. Uso concomitante de medicamentos o alimentos que se conocen como inhibidores potentes del CYP3A4, incluidos, entre otros, jugo de toronja, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil y voriconazol. Se podrá permitir el uso tópico de estos medicamentos (si corresponde), como la crema de ketoconazol al 2%.
   2. Uso concomitante de medicamentos que se conocen como potentes inductores de CYP3A4, incluidos, entre otros, fenitoína, rifampicina y hierba de San Juan.
   3. El uso concomitante de medicamentos que son sustratos de CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 con índices terapéuticos estrechos, incluidos, entre otros, teofilina, astemizol, cisaprida, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina (astemizol, cisaprida y terfenadina se han retirado del mercado). mercado estadounidense).
   4. Uso concomitante de medicamentos que son sustratos sensibles de CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, incluidos, entre otros, efavirenz, darunavir, dasatinib, everolimus, lopinavir, midazolam, sirolimus, ticagrelor.
6. Tiene hipersensibilidad grave a vactosertib, imatinib y/o cualquiera de sus excipientes.
7. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
8. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica. Tiene antecedentes conocidos de infección por hepatitis B (definida como HBsAg reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC).
9. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III/IV de la New York Heart Association), hipertensión no controlada (≥150/90 mmHg), angina de pecho inestable o infarto de miocardio (≤6 meses antes). a la detección), arritmia cardíaca no controlada, valvulopatía cardíaca clínicamente significativa que requiere tratamiento, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometerían la capacidad del sujeto. dar su consentimiento informado por escrito.
10. Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥450 ms en hombres y ≥470 ms en mujeres calculado a partir de ECG de 12 derivaciones.
11. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio o que no sea lo mejor para el sujeto participar. en opinión del investigador tratante.
12. Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del estudio.
13. No ha podido cumplir con los procedimientos del estudio (incluidos, entre otros, la finalización de los resultados del informe del paciente (PRO) o los cuestionarios PRO no están disponibles en el idioma preferido del sujeto.