Kombinace vactosertibu a imatinibu u pacientů s pokročilým desmoidním nádorem/agresivní fibromatózou (DT/AF) (MP-VAC-206)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let
2. Být schopen dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmkoli povinným specifickým postupem studie, odběrem vzorků a analýzami.
3. Histologicky diagnostikován DT/AF.

4. Splňte jedno z následujících kritérií, abyste byli způsobilí:

   1. Progrese podle rentgenového snímku podle RECIST v1.1 nebo zvýšení velikosti nádoru rovné nebo větší než (≥) 10 % během 6 měsíců před C1D1
   2. Pacienti s dokumentovaným symptomatickým onemocněním souvisejícím s DT/AF včetně bolesti, omezení funkce atd.
5. Mít alespoň jednu měřitelnou lézi na základě RECIST v1.1: Cílové léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
6. Mít výkonnostní stav ≤ 1 na výkonnostním statutu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
7. Umět polykat tablety a vstřebávat vactosertib a imatinib.
8. Mít odpovídající orgánovou funkci, jak ukazují následující laboratorní hodnoty
9. Neměli v anamnéze další malignitu, která progredovala nebo vyžadovala aktivní léčbu během posledních 3 let, s výjimkou bazocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku, nebo jste měli podstoupili potenciálně kurativní terapii bez známek recidivy tohoto onemocnění.
10. Být schopen poskytnout nově získaný (do 6 měsíců před C1D1) vzorek nádoru během screeningu (preferováno) nebo poskytnout dostupný archivovaný vzorek nádoru. Alespoň 10 subjektů v každé léčebné skupině by mělo být schopno poskytnout nově získaný (během 6 měsíců před C1D1) vzorek nádoru. Nádorové léze použité pro nově získané biopsie by neměly být cílovými lézemi, pokud neexistují žádné jiné léze vhodné pro biopsii, a v tomto případě je povolena pouze biopsie jádrovou jehlou (nikoli excizní/incizní). Vzorky s omezeným obsahem nádoru a vzorky aspirátu jemnou jehlou nejsou přijatelné. Vzorek nádoru by měl mít dostatečné množství, aby umožnil průzkumné analýzy biomarkerů a je preferován ve formalínem fixovaných parafínových blocích.
11. U ženy ve fertilním věku mějte negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test (viz část 4.6.2).
12. U ženy ve fertilním věku buďte ochotni používat adekvátní metodu antikoncepce, jak je uvedeno v protokolu pro průběh studie po dobu 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.
13. U mužského subjektu s partnerkou (partnerkami) ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, jak je uvedeno v protokolu, počínaje první dávkou studované terapie do 90 dnů po poslední dávce studované terapie . Muži s těhotnými partnerkami musí souhlasit s použitím adekvátní metody podle protokolu (viz část 4.6.2). Pro těhotnou partnerku není vyžadována žádná další metoda antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

1. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.

   Poznámka: Subjekty, které vstoupily do následné fáze výzkumné studie, se mohou účastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí zkoumané látky.

2. Byl vystaven vactosertibu nebo imatinibu za účelem léčby

3. Před první dávkou zkušební léčby (< 2 týdny před první dávkou):

   1. Podstoupil předchozí systémovou cytotoxickou chemoterapii
   2. Podstoupil antineoplastickou biologickou léčbu
   3. Prodělali velký chirurgický zákrok *Poznámka: Subjekty by se měly zotavit z toxicity související s léčbou na méně než CTCAE stupeň 2, aby se mohly zúčastnit této studie.
4. Užívá při užívání vactosertibu níže uvedené zakázané léky (viz Příloha D Zakázané souběžné léky s vaktosertibem (Ver 06Mar2020)

5. Před první dávkou je povinné minimální vymývací období 5 poločasů pro následující léky.

   1. Současné užívání léků nebo potravin, které jsou známy jako silné inhibitory CYP3A4, včetně, ale bez omezení, grapefruitové šťávy, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinaviru/ritonaviru, mibefradilu, vorikonazolu. Místní použití těchto léků (pokud je to možné), jako je 2% ketokonazolový krém, může být povoleno.
   2. Současné užívání léků, které jsou známými silnými induktory CYP3A4, včetně, ale bez omezení, fenytoinu, rifampinu, třezalky tečkované.
   3. Současné užívání léků, které jsou substráty CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 s úzkými terapeutickými indexy, včetně, ale bez omezení na ně, theofylinu, astemizolu, cisapridu, cyklosporinu, dihydroergotaminu, ergotaminu, sirolimu, takrolimu, terfenadinu (byly staženy astemizol, cisaprid, a terfenaprid americký trh).
   4. Současné užívání léků, které jsou citlivé na substráty CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, včetně, ale bez omezení, efavirenzu, darunaviru, dasatinibu, everolimu, lopinaviru, midazolamu, sirolimu, tikagreloru.
6. Má těžkou přecitlivělost na vaktosertib, imatinib a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
7. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
8. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu. Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako HBsAg reaktivní) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako detekce HCV RNA).
9. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání (třída III/IV New York Heart Association), nekontrolované hypertenze (≥150/90 mmHg), nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu (≤6 měsíců před na screening), nekontrolovaná srdeční arytmie, klinicky významná srdeční valvulopatie vyžadující léčbu, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvýšily riziko vzniku AE nebo ohrozily schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas.
10. QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥450 ms u mužů a ≥470 ms u žen, vypočteno z 12svodového EKG.
11. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
12. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie.
13. nebyl schopen dodržet postupy studie (včetně mimo jiné vyplňování výsledků zpráv o pacientech (PRO) nebo dotazníky PRO nejsou k dispozici v preferovaném jazyce subjektu