Combinatie van vactosertib en imatinib bij patiënten met gevorderde desmoïdtumor/agressieve fibromatose (DT/AF) (MP-VAC-206)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar
2. In staat zijn om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die zijn vermeld in het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en in dit protocol. Verstrekking van een ondertekend en gedateerd schriftelijk toestemmingsformulier voorafgaand aan eventuele verplichte studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.
3. Histologisch gediagnosticeerd met DT/AF.

4. Voldoe aan een van de volgende criteria om in aanmerking te komen:

   1. Progressie op basis van radiografisch beeld volgens RECIST v1.1 of toename in tumorgrootte gelijk aan of groter dan (≥) 10% binnen 6 maanden voorafgaand aan C1D1
   2. Patiënten met gedocumenteerde symptomatische ziekte gerelateerd aan DT/AF, waaronder pijn, functiebeperking, enz.
5. Minimaal één meetbare laesie hebben op basis van RECIST v1.1: Doellaesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als bij dergelijke laesies progressie is aangetoond.
6. Een prestatiestatus van ≤ 1 hebben op de prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
7. In staat zijn tabletten door te slikken en vactosertib en imatinib te absorberen.
8. Zorg voor een adequate orgaanfunctie zoals aangegeven door de volgende laboratoriumwaarden
9. Als u geen voorgeschiedenis heeft van een bijkomende maligniteit die verergert of waarvoor in de afgelopen drie jaar een actieve behandeling nodig is geweest, met uitzondering van basaalcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker, of als u een mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan zonder aanwijzingen voor een herhaling van de ziekte.
10. In staat zijn om tijdens de screening een nieuw verkregen (binnen 6 maanden voorafgaand aan C1D1) tumormonster te verstrekken (bij voorkeur) of een beschikbaar gearchiveerd tumormonster te verstrekken. Ten minste 10 proefpersonen in elke behandelingsgroep moeten in staat zijn een nieuw verkregen tumormonster (binnen 6 maanden voorafgaand aan C1D1) te overleggen. Tumorlaesies die worden gebruikt voor nieuw verkregen biopsieën mogen geen doellaesies zijn, tenzij er geen andere laesies zijn die geschikt zijn voor biopsie, en in dit geval is alleen kernnaaldbiopsie (niet excisie/incisiebiopsie) toegestaan. Monsters met een beperkt tumorgehalte en monsters met fijne naaldaspiratie zijn niet acceptabel. Het tumorspecimen moet voldoende groot zijn om verkennende biomarkeranalyses mogelijk te maken en heeft de voorkeur in in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde blokken.
11. Voor een vrouw die zwanger kan worden, dient u binnen 72 uur vóór ontvangst van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschapstest te ondergaan. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist (zie rubriek 4.6.2).
12. Voor een vrouw die zwanger kan worden, moet u bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken zoals beschreven in het protocol voor het verloop van het onderzoek tot 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
13. Een mannelijke proefpersoon met een vrouwelijke partner(s) die zwanger kan/kunnen worden, moet akkoord gaan met het gebruik van een adequate anticonceptiemethode zoals beschreven in het protocol, te beginnen met de eerste dosis onderzoekstherapie tot en met 90 dagen na de laatste dosis onderzoekstherapie. . Mannen met zwangere partners moeten akkoord gaan met het gebruik van een adequate methode volgens het protocol (zie rubriek 4.6.2). Er is geen aanvullende anticonceptiemethode vereist voor de zwangere partner.

Uitsluitingscriteria:

1. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksmiddel of heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een onderzoeksapparaat gebruikt.

   Let op: Proefpersonen die de vervolgfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het vier weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is.

2. Is blootgesteld aan vactosertib of imatinib voor behandelingsdoeleinden

3. Vóór de eerste dosis van de proefbehandeling (<2 weken vóór de eerste dosis):

   1. Heeft eerder systemische cytotoxische chemotherapie gekregen
   2. Heeft antineoplastische biologische therapie gekregen
   3. Een grote operatie ondergaan *Opmerking: Patiënten moeten herstellen van therapiegerelateerde toxiciteit tot minder dan CTCAE graad 2 om aan dit onderzoek te kunnen deelnemen.
4. Gebruikt de volgende verboden medicijnen bij gebruik van vactosertib (zie bijlage D Verboden gelijktijdige medicatie met Vactosertib (versie 06 maart 2020))

5. Voorafgaand aan de eerste dosering is een minimale wash-outperiode van 5 halfwaardetijden voor de volgende geneesmiddelen verplicht.

   1. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen of voedingsmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4-remmers zijn, waaronder maar niet beperkt tot grapefruitsap, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil en voriconazol. Het plaatselijke gebruik van deze medicijnen (indien van toepassing), zoals 2% ketoconazolcrème, kan worden toegestaan.
   2. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-inductoren zijn, waaronder maar niet beperkt tot fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid.
   3. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die CYP3A4-, CYP1A2-, CYP2B6-substraten zijn met smalle therapeutische indexen, waaronder maar niet beperkt tot theofylline, astemizol, cisapride, cyclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, sirolimus, tacrolimus, terfenadine (astemizol, cisapride en terfenadine zijn uit de handel genomen). Amerikaanse markt).
   4. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die gevoelig zijn voor CYP3A4-, CYP1A2- en CYP2B6-substraten, waaronder maar niet beperkt tot efavirenz, darunavir, dasatinib, everolimus, lopinavir, midazolam, sirolimus en ticagrelor.
6. Heeft ernstige overgevoeligheid voor vactosertib, imatinib en/of één van de hulpstoffen
7. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor de afgelopen twee jaar systemische behandeling nodig is geweest (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
8. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het Hepatitis B-virus (gedefinieerd als HBsAg-reactief) of een bekende actieve infectie met het Hepatitis C-virus (gedefinieerd als HCV-RNA wordt gedetecteerd).
9. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III/IV), ongecontroleerde hypertensie (≥150/90 mmHg), instabiele angina pectoris of myocardinfarct (≤6 maanden eerder). voor screening), ongecontroleerde hartritmestoornissen, klinisch significante hartvalvulopathie die behandeling vereist, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk zouden vergroten of het vermogen van de proefpersoon in gevaar zouden brengen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
10. QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de Fridericia-formule (QTcF) ≥450 ms bij mannen en ≥470 ms bij vrouwen, berekend op basis van 12-afleidingen-ECG's.
11. Heeft een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van enige aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of niet in het beste belang van de proefpersoon is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelende onderzoeker.
12. Zwanger bent, borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek.
13. Heeft niet kunnen voldoen aan de onderzoeksprocedures (inclusief, maar niet beperkt tot, het invullen van de patiëntrapportresultaten (PRO's) of de PRO-vragenlijsten zijn niet beschikbaar in de voorkeurstaal van de proefpersoon