Vactosertib og Imatinib-kombination hos patienter med avanceret desmoid-tumor/aggressiv fibromatose (DT/AF) (MP-VAC-206)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år
2. Være i stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF) og i denne protokol. Udlevering af underskrevet og dateret, skriftlig informeret samtykkeformular forud for eventuelle obligatoriske undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.
3. Har histologisk diagnosticeret DT/AF.

4. Opfyld et af følgende kriterier for at være berettiget:

   1. Progression ved røntgenbillede af RECIST v1.1 eller stigning i tumorstørrelse lig med eller større end (≥) 10 % inden for 6 måneder før C1D1
   2. Patienter med dokumenteret symptomatisk sygdom relateret til DT/AF herunder smerter, funktionsbegrænsning mv.
5. Har mindst én målbar læsion baseret på RECIST v1.1: Mållæsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner.
6. Har en præstationsstatus på ≤ 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus.
7. Kunne sluge tabletter og optage vactosertib og imatinib.
8. Har tilstrækkelig organfunktion som angivet af følgende laboratorieværdier
9. Har ingen historie med yderligere malignitet, der er i fremskridt eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år, med undtagelse af basalcellekarcinom i huden, overfladisk blærekræft, pladecellekræft i huden eller in situ livmoderhalskræft, eller har gennemgået potentielt helbredende terapi uden tegn på, at sygdommen vender tilbage.
10. Være i stand til at levere en nyerhvervet (inden for 6 måneder før C1D1) tumorprøve under screening (foretrukket) eller tilvejebringe en tilgængelig arkiveret tumorprøve. Mindst 10 forsøgspersoner i hver behandlingsgruppe bør være i stand til at give nyerhvervet (inden for 6 måneder før C1D1) tumorprøve. Tumorlæsioner, der anvendes til nyerhvervede biopsier, bør ikke være mållæsioner, medmindre der ikke er andre læsioner, der er egnede til biopsi, og i dette tilfælde er kun kernenålsbiopsi (ikke excisional/incisionel) tilladt. Prøver med begrænset tumorindhold og finnålsaspiratprøver er ikke acceptable. Tumorprøven skal være af tilstrækkelig mængde til at muliggøre eksplorative biomarkøranalyser og foretrækkes i formalinfikserede paraffinindlejrede blokke.
11. For en kvinde i den fødedygtige alder, få en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet (se afsnit 4.6.2).
12. For en kvinde i den fødedygtige alder skal du være villig til at bruge en passende præventionsmetode som beskrevet i protokollen for studiets forløb gennem 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
13. For en mandlig forsøgsperson med en kvindelig partner(e) i den fødedygtige alder, skal han acceptere at bruge en passende præventionsmetode som beskrevet i protokollen, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapien indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien . Mænd med gravide partnere skal acceptere at bruge en passende metode i henhold til protokollen (se afsnit 4.6.2). Der kræves ingen yderligere præventionsmetode for den gravide partner.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   Bemærk: Forsøgspersoner, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.

2. Har været udsat for vactosertib eller imatinib til behandlingsformål

3. Før den første dosis af forsøgsbehandling (<2 uger før første dosis):

   1. Har tidligere modtaget systemisk cytotoksisk kemoterapi
   2. Har modtaget antineoplastisk biologisk behandling
   3. Fik en større operation *Bemærk: Forsøgspersoner bør komme sig fra terapirelateret toksicitet til mindre end CTCAE Grade 2 for at deltage i dette forsøg.
4. Tager forbudte medikamenter, når du bruger vactosertib som følgende (se appendiks D Forbudte samtidige medicineringer med Vactosertib (Ver 06. marts 2020)

5. En minimal udvaskningsperiode på 5 halveringstider for følgende lægemidler er obligatorisk før den første dosering.

   1. Samtidig brug af lægemidler eller fødevarer, der er kendte stærke CYP3A4-hæmmere, herunder, men ikke begrænset til, grapefrugtjuice, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, voriconazol. Den aktuelle brug af disse medikamenter (hvis relevant), såsom 2% ketoconazolcreme, kan tillades.
   2. Samtidig brug af lægemidler, der er kendte potente CYP3A4-inducere, herunder, men ikke begrænset til, phenytoin, rifampin, perikon.
   3. Samtidig brug af lægemidler, der er CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 substrater med snævre terapeutiske indekser, herunder, men ikke begrænset til, theophyllin, astemizol, cisaprid, cyclosporin, dihydroergotamin, ergotamin, sirolimus, tacrolimus, terfenadin (astemizol, og terfenadin, det amerikanske marked).
   4. Samtidig brug af lægemidler, der er følsomme CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 substrater, herunder, men ikke begrænset til, efavirenz, darunavir, dasatinib, everolimus, lopinavir, midazolam, sirolimus, ticagrelor.
6. Har svær overfølsomhed over for vactosertib, imatinib og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer
7. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
8. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi. Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som HBsAg-reaktiv) eller kendt aktiv hepatitis C-virus (defineret som HCV RNA er påvist) infektion.
9. Ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association Class III/IV), ukontrolleret hypertension (≥150/90 mmHg), ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt (≤6 måneder før til screening), ukontrolleret hjertearytmi, klinisk signifikant hjerteklapvulopati, der kræver behandling, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig AE'er eller kompromittere patientens evne. at give skriftligt informeret samtykke.
10. QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥450 ms hos mænd og ≥470 ms hos kvinder beregnet ud fra 12-aflednings-EKG'er.
11. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
12. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen.
13. Har ikke været i stand til at overholde undersøgelsesprocedurer (herunder, men ikke begrænset til, udfyldelse af patientrapportresultater (PRO'er) eller PRO-spørgeskemaerne er ikke tilgængelige på forsøgspersonens foretrukne sprog