Combinazione di vactosertib e imatinib in pazienti con tumore desmoide avanzato/fibromatosi aggressiva (DT/AF) (MP-VAC-206)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni
2. Essere in grado di fornire un consenso informato firmato che includa il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Fornitura di un modulo di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio obbligatorio.
3. Hanno diagnosticato istologicamente DT/AF.

4. Soddisfare uno dei seguenti criteri per essere idonei:

   1. Progressione mediante immagine radiografica secondo RECIST v1.1 o aumento delle dimensioni del tumore pari o superiore a (≥) 10% entro 6 mesi prima di C1D1
   2. Pazienti con malattia sintomatica documentata correlata a DT/AF comprendente dolore, limitazione funzionale, ecc.
5. Avere almeno una lesione misurabile in base a RECIST v1.1: le lesioni target situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
6. Avere un performance status ≤ 1 secondo il Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
7. Essere in grado di deglutire compresse e assorbire vactosertib e imatinib.
8. Avere una funzione organica adeguata come indicato dai seguenti valori di laboratorio
9. Non hanno storia di ulteriori tumori maligni in progressione o che hanno richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle, cancro superficiale della vescica, carcinoma a cellule squamose della pelle o cancro cervicale in situ, o hanno sottoposti a terapia potenzialmente curativa senza evidenza di recidiva della malattia.
10. Essere in grado di fornire un campione di tumore appena acquisito (entro 6 mesi prima di C1D1) durante lo screening (preferibile) o fornire un campione di tumore archiviato disponibile. Almeno 10 soggetti in ciascun gruppo di trattamento dovrebbero essere in grado di fornire un campione di tumore appena acquisito (entro 6 mesi prima del C1D1). Le lesioni tumorali utilizzate per le biopsie appena acquisite non dovrebbero essere lesioni bersaglio, a meno che non vi siano altre lesioni adatte per la biopsia, e in questo caso è consentita solo la biopsia con ago centrale (non escissionale/incisionale). I campioni con contenuto tumorale limitato e i campioni aspirati con ago sottile non sono accettabili. Il campione tumorale deve essere in quantità sufficiente da consentire analisi esplorative dei biomarcatori ed è preferibile in blocchi fissati in formalina e inclusi in paraffina.
11. Per una donna in età fertile, presentare un test di gravidanza negativo sulle urine o sul siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero (fare riferimento alla Sezione 4.6.2).
12. Per una donna in età fertile, essere disposta a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nel protocollo per il corso dello studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
13. Per un soggetto di sesso maschile con una/e compagna/e in età fertile, deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nel protocollo, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio . Gli uomini con partner in gravidanza devono accettare di utilizzare un metodo adeguato secondo il protocollo (fare riferimento alla Sezione 4.6.2). Non è richiesto alcun metodo contraccettivo aggiuntivo per la partner in gravidanza.

Criteri di esclusione:

1. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio.

   Nota: i soggetti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.

2. È stato esposto a vactosertib o imatinib a scopo terapeutico

3. Prima della prima dose del trattamento di prova (<2 settimane prima della prima dose):

   1. Ha ricevuto una precedente chemioterapia citotossica sistemica
   2. Ha ricevuto terapia biologica antineoplastica
   3. Hanno subito un intervento chirurgico maggiore *Nota: per poter partecipare a questo studio, i soggetti devono recuperare dalla tossicità correlata alla terapia a un grado inferiore a 2 CTCAE.
4. Sta assumendo farmaci vietati quando si utilizza vactosertib come segue (fare riferimento all'Appendice D Farmaci concomitanti vietati con vactosertib (Ver 06 marzo 2020)

5. Prima della prima somministrazione è obbligatorio un periodo di washout minimo di 5 emivite per i seguenti farmaci.

   1. Uso concomitante di farmaci o alimenti noti come potenti inibitori del CYP3A4 inclusi, ma non limitati a, succo di pompelmo, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, mibefradil, voriconazolo. Può essere consentito l’uso topico di questi farmaci (se applicabile), come la crema al ketoconazolo al 2%.
   2. Uso concomitante di farmaci noti come potenti induttori del CYP3A4 inclusi, ma non limitati a, fenitoina, rifampicina ed erba di San Giovanni.
   3. L'uso concomitante di farmaci che sono substrati di CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 con indici terapeutici ristretti inclusi ma non limitati a teofillina, astemizolo, cisapride, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina (astemizolo, cisapride e terfenadina sono stati ritirati dal mercato) mercato statunitense).
   4. Uso concomitante di farmaci che sono substrati sensibili del CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 inclusi ma non limitati a efavirenz, darunavir, dasatinib, everolimus, lopinavir, midazolam, sirolimus, ticagrelor.
6. Ha una grave ipersensibilità a vactosertib, imatinib e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
7. Presenta una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
8. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica. Ha una storia nota di epatite B (definita come HBsAg reattivo) o infezione nota da virus dell'epatite C attiva (definita come HCV RNA rilevato).
9. Malattia intercorrente non controllata, inclusa ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III/IV della New York Heart Association), ipertensione non controllata (≥150/90 mmHg), angina pectoris instabile o infarto del miocardio (≤6 mesi prima allo screening), aritmia cardiaca non controllata, valvulopatia cardiaca clinicamente significativa che richiede trattamento, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del soggetto prestare il consenso informato scritto.
10. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥450 ms nei maschi e ≥470 ms nelle femmine calcolato da ECG a 12 derivazioni.
11. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante.
12. È incinta, sta allattando o sta aspettando di concepire o è padre entro la durata prevista dello studio.
13. Non è stato in grado di rispettare le procedure dello studio (incluso, ma non limitato a, il completamento dei risultati delle relazioni dei pazienti (PRO) o i questionari PRO non sono disponibili nella lingua preferita del soggetto