Vactosertib 和伊马替尼联合治疗晚期硬纤维瘤/侵袭性纤维瘤病 (DT/AF) 患者 (MP-VAC-206)

纳入标准：

1. 年龄≥18岁
2. 能够签署知情同意书，其中包括遵守知情同意书 (ICF) 和本方案中列出的要求和限制。 在任何强制性研究特定程序、采样和分析之前，提供签署并注明日期的书面知情同意书。
3. 组织学诊断为 DT/AF。

4. 满足以下条件之一才有资格：

   1. 根据 RECIST v1.1 的放射照相图像显示进展或 C1D1 前 6 个月内肿瘤大小增加等于或大于 (≥) 10%
   2. 患有与 DT/AF 相关的症状性疾病的患者，包括疼痛、功能受限等。
5. 根据 RECIST v1.1，至少有一个可测量的病灶：位于先前照射区域的目标病灶如果已证实存在进展，则被认为是可测量的。
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态的表现状态≤ 1。
7. 能够吞咽药片并吸收 vactosertib 和伊马替尼。
8. 具有足够的器官功能，如以下实验室值所示
9. 过去 3 年内没有正在进展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤病史，皮肤基底细胞癌、浅表性膀胱癌、皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌除外，或者有接受了可能治愈的治疗，没有证据表明该疾病复发。
10. 能够在筛查期间提供新采集的（C1D1 之前 6 个月内）肿瘤样本（首选）或提供可用的存档肿瘤样本。 每个治疗组中至少 10 名受试者应能够提供新获得的（C1D1 之前 6 个月内）肿瘤样本。 新获得的活检所用的肿瘤病灶不应作为目标病灶，除非没有其他适合活检的病灶，在这种情况下，仅允许空芯针（而非切除/切开）活检。 肿瘤含量有限的样本和细针抽吸样本是不可接受的。 肿瘤标本的数量应足以进行探索性生物标志物分析，并且优选福尔马林固定石蜡包埋块。
11. 对于有生育能力的女性，在接受第一剂研究药物之前 72 小时内尿液或血清妊娠测试呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确诊为阴性，则需要进行血清妊娠试验（参见第4.6.2节）。
12. 对于有生育能力的女性，在研究过程中至最后一次研究治疗剂量后 90 天内，愿意使用方案中概述的适当避孕方法。
13. 对于具有生育潜力的女性伴侣的男性受试者，必须同意使用方案中概述的适当的避孕方法，从第一剂研究治疗开始到最后一剂研究治疗后 90 天。 有怀孕伴侣的男性必须同意根据方案使用适当的方法（参见第 4.6.2 节），怀孕伴侣不需要采取其他避孕方法。

排除标准：

1. 目前正在参加或曾经参加过研究药物的研究，或者在首次服用研究治疗药物之前 4 周内使用过研究装置。

   注：已进入研究性研究随访阶段的受试者只要在前一研究药物最后一次给药后 4 周内即可参加。

2. 出于治疗目的曾接触过 vactosertib 或伊马替尼

3. 在试验治疗的第一剂之前（第一剂之前<2周）：

   1. 既往接受过全身细胞毒性化疗
   2. 已接受抗肿瘤生物治疗
   3. 进行过大手术 *注：受试者应从治疗相关毒性中恢复至低于 CTCAE 2 级才能参加本试验。
4. 使用 vactosertib 时是否正在服用以下违禁药物（请参阅附录 D 与 Vactosertib 禁止同时服用的药物（Ver 06Mar2020）

5. 以下药物在首次给药前必须有 5 个半衰期的最小清除期。

   1. 同时使用已知强效 CYP3A4 抑制剂的药物或食物，包括但不限于葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦/利托那韦、米贝拉地尔、伏立康唑。 可以允许局部使用这些药物（如果适用），例如 2% 酮康唑乳膏。
   2. 同时使用已知强效 CYP3A4 诱导剂的药物，包括但不限于苯妥英、利福平、圣约翰草。
   3. 同时使用治疗指数狭窄的 CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6 底物药物，包括但不限于茶碱、阿司咪唑、西沙必利、环孢素、二氢麦角胺、麦角胺、西罗莫司、他克莫司、特非那定（阿司咪唑、西沙必利和特非那定已从美国市场）。
   4. 同时使用对 CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6 底物敏感的药物，包括但不限于依非韦伦、达芦那韦、达沙替尼、依维莫司、洛匹那韦、咪达唑仑、西罗莫司、替格瑞洛。
6. 对 vactosertib、伊马替尼和/或其任何赋形剂严重过敏
7. 患有活动性自身免疫性疾病，在过去 2 年内需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
8. 有活动性感染，需要全身治疗。 具有已知的乙型肝炎（定义为 HBsAg 反应性）或已知的活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA）感染史。
9. 未控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III/IV 级）、未控制的高血压（≥150/90mmHg）、不稳定型心绞痛或心肌梗塞（发病前≤6 个月）筛查）、不受控制的心律失常、需要治疗的临床上显着的心脏瓣膜病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病、或会限制对研究要求的依从性、显着增加发生 AE 的风险或损害受试者能力的精神疾病/社交情况给予书面知情同意。
10. 使用弗里德里西亚公式 (QTcF) 根据 12 导联心电图计算得出，男性 ≥450 毫秒，女性 ≥470 毫秒，对心率进行 QT 间期校正。
11. 具有任何可能混淆研究结果、干扰受试者在整个研究期间参与或不符合受试者参与的最佳利益的任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，根据治疗研究者的意见。
12. 在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或预计怀孕或生孩子。
13. 无法遵守研究程序（包括但不限于完成患者报告结果 (PRO) 或 PRO 调查问卷没有以受试者的首选语言提供