Skojarzenie waktosertybu i imatinibu u pacjentów z zaawansowanym guzem desmoidalnym/agresywną włókniakowatością (DT/AF) (MP-VAC-206)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat
2. Być w stanie wyrazić podpisaną świadomą zgodę, która obejmuje zgodność z wymogami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Dostarczenie podpisanego i opatrzonego datą pisemnego formularza świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek obowiązkowych procedur związanych z badaniem, pobraniem próbek i analizami.
3. Zdiagnozowano histologicznie DT/AF.

4. Spełnij jedno z poniższych kryteriów, aby się zakwalifikować:

   1. Progresja na podstawie obrazu radiograficznego według RECIST v1.1 lub wzrost wielkości guza równy lub większy niż (≥) 10% w ciągu 6 miesięcy przed C1D1
   2. Pacjenci z udokumentowaną chorobą objawową związaną z DT/AF, obejmującą ból, ograniczenie funkcji itp.
5. Mają co najmniej jedną mierzalną zmianę w oparciu o RECIST v1.1: Zmiany docelowe zlokalizowane w obszarze wcześniej napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeśli wykazano progresję takich zmian.
6. Posiadać status wydajności ≤ 1 w statusie wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
7. Być w stanie połykać tabletki i wchłaniać waktosertib i imatinib.
8. Mają odpowiednią czynność narządów, jak wskazują następujące wartości laboratoryjne
9. nie występowały w przeszłości żadne dodatkowe nowotwory złośliwe, które postępują lub wymagały aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, płaskonabłonkowego raka skóry lub raka szyjki macicy in situ, lub poddano terapii potencjalnie leczniczej bez dowodów na nawrót choroby.
10. Być w stanie dostarczyć nowo pobraną (w ciągu 6 miesięcy przed C1D1) próbkę nowotworu podczas badań przesiewowych (preferowane) lub dostarczyć dostępną zarchiwizowaną próbkę nowotworu. Co najmniej 10 pacjentów w każdej grupie terapeutycznej powinno być w stanie dostarczyć próbkę nowo pozyskanego (w ciągu 6 miesięcy przed C1D1) guza. Zmiany nowotworowe stosowane w nowo pobranych biopsjach nie powinny być zmianami docelowymi, chyba że nie ma innych zmian nadających się do biopsji i w tym przypadku dozwolona jest jedynie biopsja gruboigłowa (nie wycinająca/nacinająca). Próbki o ograniczonej zawartości guza i próbki aspirowane cienkoigłowe nie są akceptowane. Próbka nowotworu powinna być w wystarczającej ilości, aby umożliwić eksploracyjną analizę biomarkerów i preferowana jest metoda w postaci bloczków utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie.
11. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeżeli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy (patrz punkt 4.6.2).
12. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym należy wyrazić chęć stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji zgodnie z protokołem przez cały czas trwania badania przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
13. W przypadku mężczyzny mającego partnerkę(-ki) w wieku rozrodczym musi wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji zgodnie z protokołem, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 90 dni po ostatniej dawce badanej terapii . Mężczyźni mający partnerki w ciąży muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej metody zgodnie z protokołem (patrz część 4.6.2). Żadna dodatkowa metoda antykoncepcji nie jest wymagana dla ciężarnej partnerki.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub stosował badany wyrób w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.

   Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli do fazy kontrolnej badania eksperymentalnego, mogą brać w nim udział pod warunkiem, że minęły 4 tygodnie od ostatniej dawki poprzedniego leku badanego.

2. Był narażony na waktosertib lub imatinib w celach leczniczych

3. Przed pierwszą dawką leczenia próbnego (<2 tygodnie przed pierwszą dawką):

   1. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową chemioterapię cytotoksyczną
   2. Otrzymał biologiczną terapię przeciwnowotworową
   3. Przeszedł poważną operację. *Uwaga: aby wziąć udział w tym badaniu, uczestnicy powinni powrócić do zdrowia po toksyczności związanej z terapią do stopnia mniejszego niż 2. stopień według CTCAE.
4. Czy podczas stosowania waktosertybu przyjmuje zabronione leki, jak poniżej (patrz Załącznik D: Zabronione leki stosowane jednocześnie z waktosertibem (wersja z 6 marca 2020 r.)

5. Przed pierwszym dawkowaniem obowiązkowy jest minimalny okres wypłukiwania wynoszący 5 okresów półtrwania następujących leków.

   1. Jednoczesne stosowanie leków lub pokarmów, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami CYP3A4, w tym między innymi soku grejpfrutowego, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinawiru/rytonawiru, mibefradylu, worykonazolu. Może być dozwolone miejscowe stosowanie tych leków (jeśli dotyczy), takich jak 2% krem ​​​​ketokonazolowy.
   2. Jednoczesne stosowanie leków, o których wiadomo, że są silnymi induktorami CYP3A4, w tym między innymi fenytoiny, ryfampicyny i dziurawca zwyczajnego.
   3. Jednoczesne stosowanie leków będących substratami CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym między innymi teofiliny, astemizolu, cyzaprydu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, syrolimusu, takrolimusu, terfenadyny (astemizol, cyzapryd i terfenadyna zostały wycofane z obrotu rynek amerykański).
   4. Jednoczesne stosowanie leków będących wrażliwymi substratami CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, w tym między innymi efawirenzu, darunawiru, dazatynibu, ewerolimusu, lopinawiru, midazolamu, syrolimusu, tikagreloru.
6. Ma ciężką nadwrażliwość na waktosertib, imatinib i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą
7. Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. przy użyciu środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyną, insuliną lub fizjologiczną terapią zastępczą kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
8. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego. Czy u pacjenta w przeszłości występowało wirusowe zapalenie wątroby typu B (określane jako reaktywne w stosunku do HBsAg) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (określane jako wykryte RNA HCV).
9. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa III/IV New York Heart Association), niekontrolowane nadciśnienie (≥150/90 mmHg), niestabilna dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego (≤6 miesięcy przed do badań przesiewowych), niekontrolowana arytmia serca, klinicznie istotna zastawka serca wymagająca leczenia, poważne przewlekłe schorzenia żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby spełnienie wymagań badania, znacznie zwiększałyby ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub pogarszałyby zdolność pacjenta wyrazić pisemną świadomą zgodę.
10. Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥450 ms u mężczyzn i ≥470 ms u kobiet, obliczony na podstawie 12-odprowadzeniowego EKG.
11. ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, przeszkodzić uczestnikowi w uczestnictwie przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie uczestnika, aby wziąć udział w badaniu, zdaniem badacza prowadzącego.
12. Jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się począć lub zostać ojcem w przewidywanym czasie trwania badania.
13. Nie był w stanie przestrzegać procedur badania (w tym między innymi wypełnienia raportu pacjenta (PRO) lub kwestionariusze PRO nie są dostępne w preferowanym języku pacjenta