Combinação de vactosertibe e imatinibe em pacientes com tumor desmóide avançado/fibromatose agressiva (DT/AF) (MP-VAC-206)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos
2. Ser capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (CIF) e neste protocolo. Fornecimento de formulário de consentimento informado por escrito, assinado e datado, antes de quaisquer procedimentos, amostragem e análises específicas obrigatórias do estudo.
3. Ter diagnóstico histológico de DT/AF.

4. Atenda a um dos seguintes critérios para ser elegível:

   1. Progressão por imagem radiográfica por RECIST v1.1 ou aumento no tamanho do tumor igual ou superior a (≥) 10% nos 6 meses anteriores ao C1D1
   2. Pacientes com doença sintomática documentada relacionada a DT/FA, incluindo dor, limitação de função, etc.
5. Ter pelo menos uma lesão mensurável com base no RECIST v1.1: Lesões-alvo situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada em tais lesões.
6. Ter um status de desempenho ≤ 1 no status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
7. Ser capaz de engolir comprimidos e absorver vactosertibe e imatinibe.
8. Ter função orgânica adequada, conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais
9. Não ter histórico de malignidade adicional que esteja progredindo ou que tenha necessitado de tratamento ativo nos últimos 3 anos, com exceção de carcinoma basocelular da pele, câncer superficial da bexiga, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ, ou tenha submetidos a terapia potencialmente curativa sem evidência de recorrência da doença.
10. Ser capaz de fornecer uma amostra de tumor recém-adquirida (dentro de 6 meses antes de C1D1) durante a triagem (preferencial) ou fornecer uma amostra de tumor arquivada disponível. Pelo menos 10 indivíduos em cada grupo de tratamento devem ser capazes de fornecer amostras de tumor recém-adquiridas (dentro de 6 meses antes de C1D1). As lesões tumorais utilizadas para biópsias recentemente adquiridas não devem ser lesões-alvo, a menos que não existam outras lesões adequadas para biópsia e, neste caso, apenas a biópsia com agulha grossa (não excisional/incisional) é permitida. Amostras com conteúdo tumoral limitado e amostras aspiradas com agulha fina não são aceitáveis. A amostra do tumor deve ser em quantidade suficiente para permitir análises exploratórias de biomarcadores e é preferida em blocos fixados em formalina e embebidos em parafina.
11. Para uma mulher com potencial para engravidar, ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez (consulte a Seção 4.6.2).
12. Para uma mulher com potencial para engravidar, esteja disposta a usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito no protocolo para o curso do estudo até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.
13. Para um sujeito do sexo masculino com parceira(s) feminina(s) com potencial para engravidar, deve concordar em usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito no protocolo, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 90 dias após a última dose da terapia do estudo . Homens com parceiras grávidas devem concordar em usar um método adequado de acordo com o protocolo (Consulte a Seção 4.6.2). Nenhum método contraceptivo adicional é necessário para a parceira grávida.

Critério de exclusão:

1. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.

   Nota: Os indivíduos que entraram na fase de acompanhamento de um estudo investigacional podem participar, desde que tenham se passado 4 semanas após a última dose do agente investigacional anterior.

2. Foi exposto a vactosertibe ou imatinibe para fins de tratamento

3. Antes da primeira dose do tratamento experimental (<2 semanas antes da primeira dose):

   1. Recebeu quimioterapia citotóxica sistêmica anterior
   2. Recebeu terapia biológica antineoplásica
   3. Foi submetido a uma cirurgia de grande porte *Nota: Os indivíduos devem se recuperar de uma toxicidade relacionada à terapia inferior ao Grau 2 do CTCAE para participar deste estudo.
4. Está tomando medicamentos proibidos ao usar vactosertib conforme a seguir (Consulte o Apêndice D Medicamentos Simultâneos Proibidos com Vactosertib (Ver 06Mar2020)

5. Um período de eliminação mínimo de 5 meias-vidas para os seguintes medicamentos é obrigatório antes da primeira dosagem.

   1. Uso concomitante de medicamentos ou alimentos que são conhecidos como fortes inibidores do CYP3A4, incluindo, entre outros, suco de toranja, itraconazol, cetoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, voriconazol. O uso tópico desses medicamentos (se aplicável), como creme de cetoconazol a 2%, pode ser permitido.
   2. Uso simultâneo de medicamentos que são conhecidos como potentes indutores do CYP3A4, incluindo, entre outros, fenitoína, rifampicina e erva de São João.
   3. O uso concomitante de medicamentos que são substratos do CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6 com índices terapêuticos estreitos, incluindo, entre outros, teofilina, astemizol, cisaprida, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina (astemizol, cisaprida e terfenadina foram retirados do mercado dos EUA).
   4. Uso simultâneo de medicamentos que são substratos sensíveis do CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, incluindo, mas não se limitando a, efavirenz, darunavir, dasatinibe, everolimus, lopinavir, midazolam, sirolimus, ticagrelor.
6. Tem hipersensibilidade grave ao vactosertibe, imatinibe e/ou qualquer um de seus excipientes
7. Tem uma doença autoimune ativa que necessitou de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
8. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica. Tem um histórico conhecido de infecção por hepatite B (definida como HBsAg reativa) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (definida como RNA do HCV é detectado).
9. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classe III/IV da New York Heart Association), hipertensão não controlada (≥150/90mmHg), angina de peito instável ou infarto do miocárdio (≤6 meses antes à triagem), arritmia cardíaca não controlada, valvulopatia cardíaca clinicamente significativa que requer tratamento, condições gastrointestinais crônicas graves associadas à diarreia ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do sujeito para dar consentimento informado por escrito.
10. Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥450 ms em homens e ≥470 ms em mulheres calculado a partir de ECGs de 12 derivações.
11. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não ser do melhor interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
12. Está grávida ou amamentando ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo.
13. Não foi capaz de cumprir os procedimentos do estudo (incluindo, entre outros, o preenchimento dos resultados do relatório do paciente (PROs) ou os questionários PRO não estão disponíveis no idioma preferido do sujeito