Kombination von Vactosertib und Imatinib bei Patienten mit fortgeschrittenem Desmoidtumor/aggressiver Fibromatose (DT/AF) (MP-VAC-206)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre
2. Sie müssen in der Lage sein, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der in der Einverständniserklärung (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt. Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor allen obligatorischen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.
3. Histologisch wurde DT/AF diagnostiziert.

4. Erfüllen Sie eines der folgenden Kriterien, um teilnahmeberechtigt zu sein:

   1. Progression durch Röntgenbild nach RECIST v1.1 oder Zunahme der Tumorgröße um mindestens (≥) 10 % innerhalb von 6 Monaten vor C1D1
   2. Patienten mit dokumentierter symptomatischer Erkrankung im Zusammenhang mit DT/AF, einschließlich Schmerzen, Funktionseinschränkung usw.
5. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1 haben: Zielläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen ein Fortschreiten nachgewiesen wurde.
6. Sie haben einen Leistungsstatus von ≤ 1 im Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
7. In der Lage sein, Tabletten zu schlucken und Vactosertib und Imatinib aufzunehmen.
8. Sie verfügen über eine ausreichende Organfunktion, wie die folgenden Laborwerte zeigen
9. Sie haben in der Vorgeschichte keine weitere bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder in den letzten 3 Jahren eine aktive Behandlung erforderte, mit Ausnahme von Basalzellkarzinomen der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, Plattenepithelkarzinomen der Haut oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs, oder haben sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, ohne dass es Anzeichen für ein Wiederauftreten dieser Krankheit gab.
10. Sie müssen in der Lage sein, während des Screenings eine neu gewonnene (innerhalb von 6 Monaten vor C1D1) Tumorprobe bereitzustellen (bevorzugt) oder eine verfügbare archivierte Tumorprobe bereitzustellen. Mindestens 10 Probanden in jeder Behandlungsgruppe sollten in der Lage sein, eine neu erworbene (innerhalb von 6 Monaten vor C1D1) Tumorprobe bereitzustellen. Tumorläsionen, die für neu erworbene Biopsien verwendet werden, sollten keine Zielläsionen sein, es sei denn, es gibt keine anderen Läsionen, die für eine Biopsie geeignet sind. In diesem Fall ist nur eine Kernnadelbiopsie (keine Exzisions-/Inzisionsbiopsie) zulässig. Proben mit begrenztem Tumorgehalt und feinnadelaspirate Proben sind nicht akzeptabel. Die Menge der Tumorprobe sollte ausreichend sein, um explorative Biomarker-Analysen zu ermöglichen, und wird vorzugsweise in formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Blöcken verwendet.
11. Bei einer Frau im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum vorliegen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich (siehe Abschnitt 4.6.2).
12. Eine Frau im gebärfähigen Alter muss bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie im Protokoll beschrieben.
13. Ein männlicher Proband mit einer oder mehreren Partnerinnen im gebärfähigen Alter muss der Anwendung einer angemessenen Verhütungsmethode gemäß dem Protokoll zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie . Männer mit schwangeren Partnern müssen einer angemessenen Methode gemäß dem Protokoll zustimmen (siehe Abschnitt 4.6.2). Für die schwangere Partnerin ist keine zusätzliche Verhütungsmethode erforderlich.

Ausschlusskriterien:

1. Nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet.

   Hinweis: Probanden, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, sofern vier Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen sind.

2. Hat zu Behandlungszwecken Vactosertib oder Imatinib eingenommen

3. Vor der ersten Dosis der Probebehandlung (<2 Wochen vor der ersten Dosis):

   1. Hat zuvor eine systemische zytotoxische Chemotherapie erhalten
   2. Hat eine antineoplastische biologische Therapie erhalten
   3. Hatte eine größere Operation. *Hinweis: Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten sich die Probanden von der therapiebedingten Toxizität auf weniger als CTCAE-Grad 2 erholen.
4. Nimmt bei der Anwendung von Vactosertib folgende verbotene Medikamente ein (siehe Anhang D „Verbotene gleichzeitige Einnahme von Vactosertib“ (Stand 06.03.2020)

5. Für die folgenden Medikamente ist vor der ersten Dosierung eine minimale Auswaschzeit von 5 Halbwertszeiten erforderlich.

   1. Gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Inhibitoren sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Grapefruitsaft, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Mibefradil, Voriconazol. Die topische Anwendung dieser Medikamente (falls zutreffend), wie z. B. 2 % Ketoconazol-Creme, kann zulässig sein.
   2. Gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Induktoren sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Phenytoin, Rifampin und Johanniskraut.
   3. Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die CYP3A4-, CYP1A2- und CYP2B6-Substrate mit enger therapeutischer Breite sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Theophyllin, Astemizol, Cisaprid, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin (Astemizol, Cisaprid und Terfenadin wurden aus der Liste genommen). US-Markt).
   4. Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die empfindlich auf die Substrate CYP3A4, CYP1A2 und CYP2B6 reagieren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Efavirenz, Darunavir, Dasatinib, Everolimus, Lopinavir, Midazolam, Sirolimus, Ticagrelor.
6. Hat eine schwere Überempfindlichkeit gegen Vactosertib, Imatinib und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile
7. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung und ist zulässig.
8. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Infektion (definiert als HBsAg-reaktiv) oder einer bekannten aktiven Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als HCV-RNA wird nachgewiesen).
9. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz (Klasse III/IV der New York Heart Association), unkontrollierte Hypertonie (≥ 150/90 mmHg), instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt (≤ 6 Monate zuvor). zum Screening), unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, behandlungsbedürftige klinisch signifikante Herzklappenerkrankungen, schwerwiegende chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich erhöhen oder die Fähigkeiten des Probanden beeinträchtigen würden eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
10. QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia (QTcF) ≥450 ms bei Männern und ≥470 ms bei Frauen, berechnet aus 12-Kanal-EKGs.
11. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme ist, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
12. Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Studiendauer schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen.
13. War nicht in der Lage, die Studienverfahren einzuhalten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf das Ausfüllen von Patientenberichtsergebnissen (PROs) oder die PRO-Fragebögen sind nicht in der bevorzugten Sprache des Probanden verfügbar).