Anlotinib, TQB2450 (PD-L1-hämmare) och albuminbundna paklitaxel-regimer vid behandling av GC/GEJA

Inklusionskriterier:

• Gå frivilligt med i denna studie, underteckna formuläret för informerat samtycke och ha god efterlevnad;
• Patologiskt (histologiskt eller cytologiskt) bekräftad HER2/neu-negativ (eller HER2/neu-status oklart) avancerad magcancer eller gastroesofageal junction adenocarcinom;
• Patienter som har misslyckats med förstahandsbehandling med CLDN18.2-relaterad regim (CLDN18.2 läkemedel inkluderar CLDN18.2 monoterapi, CLDN18.2 dubbelterapi, CLDN18.2 ADC eller CLDN18.2 CART-terapi, behandlingsregimen inkluderar CLDN18.2 kombinerat med kemoterapi eller immunterapi eller annan systemisk terapi) och tiden från slutet av den senaste behandlingen med CLDN18.2-relaterad droger är mer än två veckor;
• Enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1, minst en mätbar lesion, som noggrant kan mätas i minst en riktning (den maximala diametern måste registreras) med magnetisk resonanstomografi (MRI) eller datortomografi (CT), med den längsta diametern vid baslinjen ≥10 mm (om det är en lymfkörtel måste den korta diametern vara ≥15 mm); de mätbara lesionerna ska inte ha fått lokal behandling såsom strålbehandling (lesioner i det tidigare strålbehandlingsområdet, om det bekräftas att de har utvecklats och uppfyller RECIST 1.1-kriterierna, kan också väljas som mållesioner);
• Manliga eller kvinnliga patienter i åldern ≥18 år och ≤75 år;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus (PS): 0-1;
• Förväntad överlevnad ≥3 månader;

• Tillräcklig organfunktion, som kräver följande laboratorietestvärden vid screening:

  • Hemoglobin (HB) ≥80g/L (ingen blodtransfusion inom 14 dagar);
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×109/L;
  • Trombocytantal (PLT) ≥75×109/L (ingen användning av interleukin 11 eller TPO inom 14 dagar);
  • Antal vita blodkroppar (WBC) ≥3,0×109/L (ingen användning av granulocytstimulerande faktor inom 14 dagar).
  • Totalt serumbilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​gånger den övre normalgränsen (ULN);
  • ALAT och ASAT ≤2,5 ULN, om det finns levermetastaser, då ALAT och ASAT ≤5×ULN;
  • Kreatinin (Cr) ≤1,5 ​​ULN eller kreatininclearance rate (CCr) ≥60ml/min, (Cockcroft-Gault-formel);
  • Adekvat koagulationsfunktion, definierad som internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​gånger ULN;
  • Doppler ultraljudsutvärdering: vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥ nedre normalgräns (50 %);
  • Hjärtenzymspektrum: inom normalområdet;

• Kvinnor i fertil ålder måste vidta lämpliga preventivmedel från screening till 3 månader efter avslutad studiebehandling och måste vara patienter som inte ammar. Serum- eller uringraviditetstest negativt inom 7 dagar före inskrivning i studien, eller uppfylla något av följande kriterier för att bevisa att det inte finns någon risk för graviditet:

  • a) Postmenopausal definieras som ålder över 50 år och amenorré i minst 12 månader efter avslutad all exogen hormonbehandling;
  • b) Kvinnor under 50 år, om amenorré i 12 månader eller mer efter avslutad all exogen hormonbehandling, och nivåerna av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) ligger inom laboratoriets postmenopausala referensintervall, kan också övervägas som postmenopausal;
  • c) Har genomgått en irreversibel steriliseringskirurgi, inklusive hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men exklusive bilateral tubal ligering; För män måste de gå med på att använda lämpliga preventivmetoder eller ha genomgått kirurgisk sterilisering under försöket och 8 veckor efter den senaste administreringen av försöksläkemedlet;

Exklusions kriterier:

• För kohort 1, patienter som tidigare har fått behandling med anlotinibhydroklorid eller andra anti-angiogene småmolekylära tyrosinkinashämmare (TKI) inom 6 månader. Patienter som har avbrutit behandling med andra antiangiogena småmolekylära TKI i mer än 6 månader tillåts registrera sig; För kohort 2 och kohort 3 exkluderas patienter som har fått behandling med PD-L1 immunkontrollpunktshämmare i första linjen, men patienter som har fått behandling med PD-1 eller CTLA-4 immunkontrollpunktshämmare i första linjen är tillåtna, om de har någon av följande immunrelaterad medicinsk historia och behandlingshistoria, är de uteslutna:

  • Har någon aktiv autoimmun sjukdom eller historia av autoimmun sjukdom (såsom men inte begränsat till autoimmun hepatit, interstitiell lunginflammation, enterit, vaskulit, nefrit; som kräver bronkodilatorer för medicinsk intervention av astma); men följande patienter får anmäla sig: vitiligo, psoriasis, alopeci som inte kräver systemisk behandling, typ I-diabetes som är välkontrollerad, hypotyreos som har normal sköldkörtelfunktion efter ersättningsbehandling;
  • Diagnostiserats med immunbrist eller får systemisk kortikosteroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi (dos >10 mg/dag av prednison eller andra likvärdiga hormoner), och fortsätter att använda det inom 2 veckor före den första administreringen;
  • Fick något levande vaccin, försvagat vaccin (inklusive anti-infektionsvacciner, såsom influensavaccin, varicellavaccin, etc.), eller inaktiverat vaccin inom 4 veckor före inskrivningen och planerar att få levande vaccin/försvagat vaccin/inaktiverat vaccin under studien; använde systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferon och IL-2) inom 2 veckor före start av studiebehandlingen;

För kohort 3, patienter som tidigare har fått anlotinibhydroklorid eller andra anti-angiogena småmolekylära tyrosinkinashämmare (TKI) inom 6 månader. Patienter som har avbrutit behandling med andra antiangiogena småmolekylära TKI i mer än 6 månader tillåts registrera sig;

• Patienter som har fått antitumörbehandling med traditionell kinesisk medicin under de senaste två veckorna (den traditionella kinesiska medicinen innehåller följande medicinska material som Brucea javanica, Coix-frö, Lentinan, Cantharidin, Paddhud, Astragalus, Sophora, Ugonin, Chebula, Icariin, etc.), men patienter som har slutat ta antitumörbehandling med traditionell kinesisk medicin i mer än två veckor får anmäla sig;
• Patienter som har fått ≥1 annan systemisk systemisk antitumörbehandling (inklusive men inte begränsad till kemoterapi, immunterapi, riktad terapi och andra systemiska behandlingsregimer) efter att ha misslyckats med CLDN18.2-relaterad behandlingskur, men palliativ lokal behandling (inklusive strålbehandling och andra lokala behandlingsregimer) för lokala lesioner (icke-målskador) >två veckor senare tillåts registreras;
• Patienter som tidigare har fått allogen benmärgstransplantation eller organtransplantation;
• Medfödd lungfibros, läkemedelsinducerad lunginflammation, organiserande pneumoni eller CT-bekräftad aktiv lunginflammation;
• Patienter med symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet och/eller karcinomatös meningit. Patienter med metastaser i centrala nervsystemet eller ryggmärgskompression i anamnesen, om de har fått behandling och slutat använda antikonvulsiva medel och steroider 4 veckor före den första administreringen av studien och har kliniskt stabil prestation, kan delta i studien;
• ≥ NCI CTCAE grad 2 perifer neuropati;
• Infektion som kräver antibiotika inom 14 dagar före prövningens början;
• Patienter med benmetastaser med risk för paraplegi;

• Patienter med någon allvarlig och/okontrollerad sjukdom, inklusive:

  • Patienter med dålig blodtryckskontroll som använder antihypertensiva läkemedel (systoliskt blodtryck ≥150 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg); patienter med grad II eller högre myokardischemi eller hjärtinfarkt, arytmi (inklusive QT-intervall ≥480ms); patienter med III-IV hjärtsvikt enligt NYHA-kriterier eller hjärt-ultraljudsundersökning som tyder på vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) <50 %;
  • Dåligt kontrollerad diabetes (fasteblodsocker (FBG) >10 mmol/L);
  • Urinanalys tyder på urinprotein ≥++, och 24-timmars urinproteinkvantifiering >1,0 g bekräftas;
• Fått en större operation (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) inom 4 veckor före studien, eller förväntas behöva större operation under studiebehandlingen, eller icke-diagnostisk operation inom 4 veckor innan studiens början;
• Historik av gastrointestinal perforation och/eller fistel inom 6 månader före inskrivning; eller historia av arteriella/venösa tromboemboliska händelser, såsom cerebrovaskulär olycka (stabil hjärninfarkt utesluten av forskarutvärdering), djup ventrombos och lungemboli;
• Kliniskt signifikant pleurautgjutning, inklusive eventuell pleurautgjutning som kan hittas genom fysisk undersökning, pleurautgjutning som har behandlats tidigare eller fortfarande behöver behandling. Patienter med endast en liten mängd pleurautgjutning visad genom bildbehandling men inga symtom, och som inte behöver behandling enligt forskarens bedömning, kan inskrivas;
• Body mass index (BMI) <17,0 kg/m² eller viktminskning på ≥10 % inom 2 månader före screening;
• Patienter med en historia av psykotropa drogmissbruk och oförmögna att sluta eller har psykiska störningar;
• Patienter med aktiv hepatit B eller hepatit C, HIV-positiva patienter, patienter med aktiv tuberkulos;
• CT tyder på tydliga ulcerösa lesioner eller ockult blod i avföring ++ eller högre;
• Anamnes med onormal blödning (förutom näsblod) inom 1 månad före inskrivning;
• Historik med andra primära maligna tumörer, förutom följande: 1) Maligna tumörer som har försvunnit fullständigt i minst 2 år före inskrivningen och som inte kräver annan behandling under studien; 2) Icke-melanom hudcancer eller maligna melanocytiska nevus som har behandlats adekvat och inte har några tecken på att sjukdomen återkommer; 3) In situ karcinom som har behandlats adekvat och som inte har några tecken på att sjukdomen återkommer;
• Gravida eller ammande kvinnliga patienter;
• Enligt forskarens bedömning är patienter med allvarliga åtföljande sjukdomar som äventyrar patientens säkerhet eller påverkar patientens slutförande av studien;
• Deltog i andra prövningar inom 30 dagar före prövningens början, eller planerar att delta i andra prövningar under prövningen.