Anlotinibe, TQB2450 (inibidor de PD-L1) e regimes de paclitaxel ligado à albumina no tratamento de GC/GEJA

Critério de inclusão:

• Participar voluntariamente deste estudo, assinar o termo de consentimento livre e esclarecido e ter bom cumprimento;
• Câncer gástrico avançado ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica confirmado patologicamente (histologicamente ou citologicamente) HER2/neu-negativo (ou status HER2/neu incerto);
• Pacientes que falharam no tratamento de primeira linha com doenças relacionadas ao CLDN18.2 regime (CLDN18.2 medicamentos incluem CLDN18.2 monoterapia, CLDN18.2 terapia dupla, CLDN18.2 ADC ou CLDN18.2 Terapia CART, regime de tratamento inclui CLDN18.2 combinado com quimioterapia ou imunoterapia ou outra terapia sistêmica) e o tempo desde o final do último tratamento com doenças relacionadas ao CLDN18.2 drogas duram mais de duas semanas;
• De acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1, pelo menos uma lesão mensurável, que pode ser medida com precisão em pelo menos uma direção (o diâmetro máximo precisa ser registrado) por ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC), com o maior diâmetro basal ≥10 mm (se for um linfonodo, o diâmetro curto deverá ser ≥15 mm); as lesões mensuráveis ​​não deveriam ter recebido tratamento local, como radioterapia (lesões na área de radioterapia anterior, se confirmadas como tendo progredido e atendendo aos critérios RECIST 1.1, também podem ser selecionadas como lesões-alvo);
• Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos e ≤75 anos;
• Pontuação de status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1;
• Sobrevida esperada ≥3 meses;

• Função orgânica adequada, exigindo os seguintes valores de testes laboratoriais na triagem:

  • Hemoglobina (HB) ≥80g/L (sem transfusão de sangue em 14 dias);
  • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5×109/L;
  • Contagem de plaquetas (PLT) ≥75×109/L (sem uso de interleucina 11 ou TPO em 14 dias);
  • Contagem de leucócitos (leucócitos) ≥3,0×109/L (sem uso de fator estimulador de granulócitos em 14 dias).
  • Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN);
  • ALT e AST ≤2,5 LSN, se houver metástase hepática, então ALT e AST ≤5×ULN;
  • Creatinina (Cr) ≤1,5 ​​LSN ou taxa de depuração de creatinina (CCr) ≥60ml/min, (fórmula Cockcroft-Gault);
  • Função de coagulação adequada, definida como razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (TP) ≤1,5 ​​vezes o LSN;
  • Avaliação ultrassonográfica Doppler: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ limite inferior da normalidade (50%);
  • Espectro de enzimas cardíacas: dentro da normalidade;

• Mulheres em idade fértil devem tomar medidas anticoncepcionais apropriadas desde a triagem até 3 meses após a interrupção do tratamento do estudo e devem ser pacientes não lactantes. Teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias antes da inscrição no estudo, ou atender a um dos seguintes critérios para provar que não há risco de gravidez:

  • a) Pós-menopausa é definida como idade superior a 50 anos e amenorreia por pelo menos 12 meses após interrupção de toda terapia de reposição hormonal exógena;
  • b) Mulheres com menos de 50 anos de idade, se a amenorréia por 12 meses ou mais após a interrupção de toda terapia hormonal exógena e os níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH) estiverem dentro da faixa de referência laboratorial pós-menopausa, também podem ser consideradas como pós-menopausa;
  • c) Foram submetidos a cirurgia de esterilização irreversível, incluindo histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas excluindo laqueadura tubária bilateral; Para os homens, eles devem concordar em usar métodos contraceptivos apropriados ou ter sido submetidos à esterilização cirúrgica durante o estudo e 8 semanas após a última administração do medicamento experimental;

Critério de exclusão:

• Para a coorte 1, pacientes que receberam anteriormente tratamento com cloridrato de anlotinibe ou outros inibidores antiangiogênicos de tirosina quinase de moléculas pequenas (TKIs) dentro de 6 meses. Pacientes que interromperam o tratamento com outros TKIs antiangiogênicos de pequenas moléculas por mais de 6 meses podem se inscrever; Para a coorte 2 e a coorte 3, os pacientes que receberam tratamento com inibidor do ponto de controle imunológico PD-L1 na primeira linha são excluídos, mas os pacientes que receberam tratamento com inibidor do ponto de controle imunológico PD-1 ou CTLA-4 na primeira linha são permitidos, se eles tiver algum dos seguintes antecedentes médicos e de tratamento relacionados ao sistema imunológico, eles são excluídos:

  • Ter qualquer doença autoimune ativa ou histórico de doença autoimune (como, mas não limitado a, hepatite autoimune, pneumonia intersticial, enterite, vasculite, nefrite; necessidade de broncodilatadores para intervenção médica na asma); mas podem ser inscritos os seguintes pacientes: vitiligo, psoríase, alopecia que não requer tratamento sistêmico, diabetes tipo I bem controlado, hipotireoidismo que apresenta função tireoidiana normal após terapia de reposição;
  • Diagnosticado com imunodeficiência ou recebendo corticoterapia sistêmica ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora (dose >10mg/dia de prednisona ou outros hormônios equivalentes), e continuando a utilizá-la nas 2 semanas anteriores à primeira administração;
  • Recebeu qualquer vacina viva, vacina atenuada (incluindo vacinas anti-infecciosas, como vacina contra influenza, vacina contra varicela, etc.) ou vacina inativada dentro de 4 semanas antes da inscrição e planeja receber vacina viva/vacina atenuada/vacina inativada durante o estudo; usaram imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, mas não se limitando a interferon e IL-2) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo;

Para a Coorte 3, pacientes que receberam anteriormente cloridrato de anlotinibe ou outros inibidores antiangiogênicos de tirosina quinase de moléculas pequenas (TKIs) dentro de 6 meses. Pacientes que interromperam o tratamento com outros TKIs antiangiogênicos de pequenas moléculas por mais de 6 meses podem se inscrever;

• Pacientes que receberam tratamento antitumoral com medicina tradicional chinesa nas últimas duas semanas (a medicina tradicional chinesa contém os seguintes materiais medicinais, como Brucea javanica, semente de Coix, Lentinan, Cantharidina, pele de sapo, Astragalus, Sophora, Ugonin, Chebula, Icariin, etc.), mas os pacientes que pararam de tomar tratamento antitumoral com a medicina tradicional chinesa por mais de duas semanas podem se inscrever;
• Pacientes que receberam ≥1 outro tratamento antitumoral sistêmico sistêmico (incluindo, entre outros, quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada e outros regimes de tratamento sistêmico) após falha relacionada ao CLDN18.2 tratamento de regime, mas tratamento local paliativo (incluindo radioterapia e outros regimes de tratamento local) para lesões locais (lesões não-alvo)> duas semanas depois podem se inscrever;
• Pacientes que já receberam transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgãos;
• Fibrose pulmonar congênita, pneumonia induzida por medicamentos, pneumonia em organização ou pneumonia ativa confirmada por TC;
• Pacientes com metástases sintomáticas no sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com histórico de metástases no sistema nervoso central ou compressão da medula espinhal, caso tenham recebido tratamento e parado de usar anticonvulsivantes e esteróides 4 semanas antes da primeira administração do estudo e tenham desempenho clinicamente estável, podem se inscrever no estudo;
• ≥ neuropatia periférica grau 2 NCI CTCAE;
• Infecção que requer antibióticos nos 14 dias anteriores ao início do ensaio;
• Pacientes com metástases ósseas com risco de paraplegia;

• Pacientes com qualquer doença grave e/não controlada, incluindo:

  • Pacientes com mau controle da pressão arterial em uso de anti-hipertensivos (pressão arterial sistólica ≥150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg); pacientes com isquemia miocárdica grau II ou superior ou infarto do miocárdio, arritmia (incluindo intervalo QT ≥480ms); pacientes com insuficiência cardíaca III-IV de acordo com os critérios da NYHA ou exame de ultrassonografia cardíaca sugerindo fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%;
  • Diabetes mal controlado (glicemia de jejum (GJ) >10mmol/L);
  • O exame de urina sugere proteína urinária ≥++, e a quantificação de proteína urinária de 24 horas >1,0 g é confirmada;
• Recebeu cirurgia de grande porte (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) dentro de 4 semanas antes do estudo, ou deverá precisar de cirurgia de grande porte durante o tratamento do estudo, ou cirurgia não diagnóstica dentro de 4 semanas antes do início do estudo;
• História de perfuração gastrointestinal e/ou fístula nos 6 meses anteriores à inscrição; ou história de eventos tromboembólicos arteriais/venosos, como acidente cerebrovascular (infarto cerebral estável excluído pela avaliação do pesquisador), trombose venosa profunda e embolia pulmonar;
• Derrame pleural clinicamente significativo, incluindo qualquer derrame pleural que possa ser encontrado pelo exame físico, derrame pleural que tenha sido tratado no passado ou que ainda necessite de tratamento. Podem ser inscritos pacientes com apenas uma pequena quantidade de derrame pleural demonstrado por exames de imagem, mas sem sintomas, e que não necessitem de tratamento de acordo com a avaliação do pesquisador;
• Índice de massa corporal (IMC) <17,0 kg/m² ou perda de peso ≥10% nos 2 meses anteriores à triagem;
• Pacientes com histórico de abuso de drogas psicotrópicas e incapazes de parar de fumar ou com transtornos mentais;
• Pacientes com hepatite B ou hepatite C ativa, pacientes HIV positivos, pacientes com tuberculose ativa;
• A TC sugere lesões ulcerativas definidas ou sangue oculto nas fezes ++ ou superior;
• História de sangramento anormal (exceto epistaxe) dentro de 1 mês antes da inscrição;
• História de outros tumores malignos primários, exceto os seguintes: 1) Tumores malignos que foram completamente remetidos por pelo menos 2 anos antes da inscrição e não requerem outro tratamento durante o estudo; 2) Câncer de pele não melanoma ou nevo melanocítico maligno que tenham sido tratados adequadamente e não apresentem evidências de recorrência da doença; 3) Carcinoma in situ tratado adequadamente e sem evidência de recorrência da doença;
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou lactantes;
• De acordo com o julgamento do pesquisador, pacientes com doenças acompanhantes graves que colocam em risco a segurança do paciente ou afetam a conclusão do estudo pelo paciente;
• Participou de outros ensaios até 30 dias antes do início do ensaio ou planeja participar de outros ensaios durante o ensaio.