Anlotynib, TQB2450 (inhibitor PD-L1) i schematy paklitakselu związanego z albuminą w leczeniu GC/GEJA

Kryteria przyjęcia:

• Dobrowolnie przyłącz się do tego badania, podpisz formularz świadomej zgody i przestrzegaj zasad;
• Patologicznie (histologicznie lub cytologicznie) potwierdzony HER2/neu-ujemny (lub niejasny status HER2/neu) zaawansowany rak żołądka lub gruczolakorak połączenia żołądkowo-przełykowego;
• Pacjenci, u których leczenie pierwszego rzutu nie powiodło się z powodu CLDN18.2 schemat (CLDN18.2 leki obejmują CLDN18.2 monoterapia, CLDN18.2 terapia podwójna, CLDN18.2 ADC lub CLDN18.2 Terapia CART, schemat leczenia obejmuje CLDN18.2 w połączeniu z chemioterapią, immunoterapią lub inną terapią systemową) oraz czas od zakończenia ostatniego leczenia chorobą związaną z CLDN18.2 narkotyki to ponad dwa tygodnie;
• Zgodnie z kryteriami oceny reakcji w guzach litych (RECIST) wersja 1.1 co najmniej jedna mierzalna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym kierunku (należy zarejestrować maksymalną średnicę) za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografii komputerowej (CT), o najdłuższej średnicy wyjściowej ≥10 mm (jeśli jest to węzeł chłonny, wymagana jest krótsza średnica ≥15 mm); mierzalne zmiany nie powinny być poddane leczeniu miejscowemu, np. radioterapii (zmiany na obszarze poprzedniej radioterapii, jeśli potwierdzono ich progresję i spełniają kryteria RECIST 1.1, można również wybrać jako zmiany docelowe);
• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat i ≤75 lat;
• Wynik stanu sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1;
• Oczekiwane przeżycie ≥3 miesięcy;

• Odpowiednia czynność narządów wymagająca następujących wyników badań laboratoryjnych podczas badania przesiewowego:

  • Hemoglobina (HB) ≥80g/L (brak transfuzji krwi w ciągu 14 dni);
  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×109/l;
  • Liczba płytek krwi (PLT) ≥75×109/l (niestosowanie interleukiny 11 ani TPO w ciągu 14 dni);
  • Liczba białych krwinek (WBC) ≥3,0×109/l (niestosowanie czynnika stymulującego granulocyty w ciągu 14 dni).
  • Całkowita bilirubina w surowicy (TBIL) ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN);
  • ALT i AST ≤2,5 GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby, to ALT i AST ≤5×GGN;
  • Kreatynina (Cr) ≤1,5 ​​GGN lub współczynnik klirensu kreatyniny (CCr) ≥60ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta);
  • Odpowiednia funkcja krzepnięcia, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5-krotność GGN;
  • Ocena w badaniu USG Doppler: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ dolna granica normy (50%);
  • Spektrum enzymów sercowych: w granicach normy;

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne od badania przesiewowego do 3 miesięcy po zaprzestaniu leczenia badanego i nie mogą być pacjentkami w okresie laktacji. Test ciążowy z surowicy lub moczu ujemny w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania lub spełnia jedno z poniższych kryteriów potwierdzających brak ryzyka ciąży:

  • a) Okres pomenopauzalny definiuje się jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszelkiej egzogennej hormonalnej terapii zastępczej;
  • b) Można również rozważyć kobiety w wieku poniżej 50 lat, jeśli brak miesiączki utrzymuje się przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszelkiej terapii hormonami egzogennymi, a poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) mieszczą się w laboratoryjnym zakresie referencyjnym dla okresu pomenopauzalnego. jako pomenopauzalny;
  • c) przeszły nieodwracalną operację sterylizacji, w tym histerektomię, obustronne wycięcie jajowodów lub obustronne wycięcie jajowodów, ale z wyłączeniem obustronnego podwiązania jajowodów; W przypadku mężczyzn muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji lub przejść sterylizację chirurgiczną w trakcie badania i 8 tygodni po ostatnim podaniu badanego leku;

Kryteria wyłączenia:

• W kohorcie 1 pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leczenie chlorowodorkiem anlotynibu lub innymi antyangiogennymi drobnocząsteczkowymi inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) w ciągu 6 miesięcy. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy zaprzestali leczenia innymi antyangiogennymi drobnocząsteczkowymi TKI na okres dłuższy niż 6 miesięcy. W przypadku kohorty 2 i kohorty 3 pacjenci, którzy otrzymali leczenie inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego PD-L1 w pierwszej linii, są wykluczeni, ale pacjenci, którzy otrzymali leczenie inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego PD-1 lub CTLA-4 w pierwszej linii są dopuszczeni, jeśli mają jakąkolwiek z poniższych historii chorób i historii leczenia związanych z odpornością, są wykluczeni:

  • Czy cierpisz na jakąkolwiek czynną chorobę autoimmunologiczną lub chorobę autoimmunologiczną w wywiadzie (np. autoimmunologiczne zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie jelit, zapalenie naczyń, zapalenie nerek; konieczność stosowania leków rozszerzających oskrzela w leczeniu astmy); ale do badania mogą przystąpić pacjenci: bielactwo nabyte, łuszczyca, łysienie niewymagające leczenia ogólnoustrojowego, dobrze kontrolowana cukrzyca typu I, niedoczynność tarczycy z prawidłową funkcją tarczycy po terapii substytucyjnej;
  • Zdiagnozowano niedobór odporności lub przyjmowano ogólnoustrojową terapię kortykosteroidami lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej (dawka prednizonu lub innego równoważnego hormonu > 10 mg/dobę) i kontynuowano jej stosowanie w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem;
  • Otrzymałeś jakąkolwiek żywą szczepionkę, szczepionkę atenuowaną (w tym szczepionki przeciwzakaźne, takie jak szczepionka przeciw grypie, szczepionka przeciwko ospie wietrznej itp.) lub szczepionkę inaktywowaną w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania i planujesz otrzymać żywą szczepionkę/szczepionkę atenuowaną/szczepionkę inaktywowaną podczas badania; stosował ogólnoustrojowe leki immunostymulujące (w tym między innymi interferon i IL-2) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem;

W przypadku Kohorty 3 pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali chlorowodorek anlotynibu lub inne antyangiogenne drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) w ciągu 6 miesięcy. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy zaprzestali leczenia innymi antyangiogennymi drobnocząsteczkowymi TKI na okres dłuższy niż 6 miesięcy.

• Pacjenci, którzy w ciągu ostatnich dwóch tygodni otrzymali leczenie przeciwnowotworowe tradycyjną medycyną chińską (tradycyjna medycyna chińska zawiera następujące materiały lecznicze, takie jak Brucea javanica, nasiona Coix, Lentinan, kantarydyna, skóra ropuchy, Astragalus, Sophora, Ugonin, Chebula, Icariin itp.), ale do badania mogą przystąpić pacjenci, którzy zaprzestali leczenia przeciwnowotworowego tradycyjną medycyną chińską przez okres dłuższy niż dwa tygodnie;
• Pacjenci, którzy otrzymali ≥1 inne ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe (w tym między innymi chemioterapię, immunoterapię, terapię celowaną i inne schematy leczenia ogólnoustrojowego) po niepowodzeniu związanym z CLDN18.2 leczenie schematowe, ale można włączyć paliatywne leczenie miejscowe (w tym radioterapię i inne schematy leczenia miejscowego) w przypadku zmian miejscowych (zmian niebędących docelowymi) > dwa tygodnie później;
• Pacjenci, którzy zostali wcześniej poddani allogenicznemu przeszczepieniu szpiku kostnego lub przeszczepieniu narządu;
• Wrodzone zwłóknienie płuc, polekowe zapalenie płuc, organizujące się zapalenie płuc lub aktywne zapalenie płuc potwierdzone w tomografii komputerowej;
• Pacjenci z objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego i (lub) rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, u których w przeszłości występowały przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub ucisk na rdzeń kręgowy, jeśli zostali poddani leczeniu i zaprzestali stosowania leków przeciwdrgawkowych i steroidów na 4 tygodnie przed pierwszym podaniem badania oraz mają stabilny stan kliniczny;
• ≥ neuropatia obwodowa stopnia 2 według NCI CTCAE;
• Zakażenie wymagające antybiotykoterapii w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badania;
• Pacjenci z przerzutami do kości zagrożeni paraplegią;

• Pacjenci z jakąkolwiek ciężką i/lub niekontrolowaną chorobą, w tym:

  • Pacjenci ze słabą kontrolą ciśnienia krwi stosujący leki hipotensyjne (skurczowe ciśnienie krwi ≥150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg); pacjenci z niedokrwieniem lub zawałem mięśnia sercowego stopnia II lub wyższego, arytmią (w tym odstępem QT ≥480 ms); pacjenci z niewydolnością serca III-IV według kryteriów NYHA lub w badaniu USG serca sugerującym frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) <50%;
  • Źle kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo (FBG) >10 mmol/l);
  • Analiza moczu sugeruje zawartość białka w moczu ≥++ i potwierdzono 24-godzinną zawartość białka w moczu >1,0 g;
• Przeszedł poważną operację (kraniotomię, torakotomię lub laparotomię) w ciągu 4 tygodni przed badaniem lub oczekuje się, że będzie potrzebował poważnej operacji w trakcie leczenia objętego badaniem lub operacji niediagnostycznej w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania;
• Historia perforacji i/lub przetoki przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania; lub historia tętniczych/żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, takich jak udar naczyniowo-mózgowy (w ocenie badacza stabilny zawał mózgu wykluczony), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna;
• Klinicznie istotny wysięk w opłucnej, w tym każdy wysięk w jamie opłucnej, który można wykryć w badaniu przedmiotowym, wysięk w jamie opłucnej, który był leczony w przeszłości lub nadal wymaga leczenia. Do badania można włączyć pacjentów, u których w badaniu obrazowym wykazano jedynie niewielką ilość wysięku opłucnowego, ale bez objawów i którzy w ocenie badacza nie wymagają leczenia.
• wskaźnik masy ciała (BMI) <17,0 kg/m² lub utrata masy ciała ≥10% w ciągu 2 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
• Pacjenci, którzy w przeszłości nadużywali leków psychotropowych i nie byli w stanie rzucić palenia, lub cierpieli na zaburzenia psychiczne;
• Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C, pacjenci zakażeni wirusem HIV, pacjenci z aktywną gruźlicą;
• CT sugeruje wyraźne zmiany wrzodziejące lub krew utajoną w stolcu ++ lub więcej;
• Historia nieprawidłowych krwawień (z wyjątkiem krwawienia z nosa) w ciągu 1 miesiąca przed włączeniem do badania;
• Historia innych pierwotnych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem: 1) nowotworów złośliwych, które uległy całkowitej remisji przez co najmniej 2 lata przed włączeniem i nie wymagają innego leczenia w trakcie badania; 2) Nieczerniakowy rak skóry lub złośliwy znamię melanocytowe, które zostały odpowiednio leczone i nie mają cech wznowy choroby; 3) rak in situ, który został odpowiednio leczony i nie ma cech wznowy choroby;
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
• Według oceny badacza, pacjenci z ciężkimi chorobami towarzyszącymi, które zagrażają bezpieczeństwu pacjenta lub wpływają na ukończenie przez pacjenta badania;
• Brał udział w innych badaniach w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem rozprawy lub planuje wziąć udział w innych badaniach w trakcie rozprawy.