Схемы анлотиниба, TQB2450 (ингибитор PD-L1) и паклитаксела, связанного с альбумином, при лечении GC/GEJA

Критерии включения:

• Добровольно присоединитесь к этому исследованию, подпишите форму информированного согласия и обеспечьте хорошее соблюдение требований;
• Патологически (гистологически или цитологически) подтвержденный HER2/neu-отрицательный (или HER2/neu-статус неясен) распространенный рак желудка или аденокарцинома желудочно-пищеводного перехода;
• Пациенты, у которых лечение первой линии, связанное с CLDN18.2, оказалось неэффективным. режим (CLDN18.2 препараты включают CLDN18.2 монотерапия, CLDN18.2 двойная терапия, CLDN18.2 АЦП или CLDN18.2 CART-терапия, схема лечения включает CLDN18.2. в сочетании с химиотерапией, иммунотерапией или другой системной терапией) и время с момента окончания последнего лечения CLDN18.2-связанным прием препарата более двух недель;
• В соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1, по крайней мере одно измеримое поражение, которое можно точно измерить хотя бы в одном направлении (необходимо зарегистрировать максимальный диаметр) с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии. (КТ) с самым длинным диаметром на исходном уровне ≥10 мм (если это лимфатический узел, короткий диаметр должен быть ≥15 мм); измеримые поражения не должны подвергаться местному лечению, например, лучевой терапии (поражения в области предыдущей лучевой терапии, если подтверждено их прогрессирование и соответствие критериям RECIST 1.1, также могут быть выбраны в качестве целевых поражений);
• Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет и ≤75 лет;
• Оценка функционального статуса (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG): 0-1;
• Ожидаемая выживаемость ≥3 месяцев;

• Адекватная функция органа, требующая следующих показателей лабораторных исследований при скрининге:

  • Гемоглобин (HB) ≥80 г/л (без переливания крови в течение 14 дней);
  • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1,5×109/л;
  • Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥75×109/л (интерлейкин 11 или ТПО не применялись в течение 14 дней);
  • Количество лейкоцитов (лейкоцитов) ≥3,0×109/л (без применения гранулоцитарстимулирующего фактора в течение 14 дней).
  • Общий сывороточный билирубин (TBIL) в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ULN);
  • АЛТ и АСТ ≤2,5 ВГН, если есть метастазы в печень, то АЛТ и АСТ ≤5×ВГН;
  • Креатинин (Cr) ≤1,5 ​​ВГН или скорость клиренса креатинина (CCr) ≥60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта);
  • Адекватная функция свертывания крови, определяемая как международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) в 1,5 раза превышающее верхнюю границу нормы;
  • Ультразвуковая допплерография: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ нижней границы нормы (50%);
  • Спектр сердечных ферментов: в пределах нормы;

• Женщины детородного возраста должны принимать соответствующие меры контрацепции с момента скрининга до 3 месяцев после прекращения исследуемого лечения и не должны быть кормящими пациентками. Тест на беременность в сыворотке или моче отрицательный в течение 7 дней до включения в исследование или соответствует одному из следующих критериев, подтверждающих отсутствие риска беременности:

  • а) Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения заместительной гормональной терапии;
  • б) Женщины в возрасте до 50 лет, если аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения терапии экзогенными гормонами и уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находятся в пределах лабораторных референсных значений постменопаузы, также могут быть рассмотрены. как постменопауза;
  • в) перенесшие необратимую стерилизационную операцию, включая гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию или двустороннюю сальпингэктомию, но исключающую двустороннюю перевязку маточных труб; Мужчины должны согласиться использовать соответствующие методы контрацепции или пройти хирургическую стерилизацию во время исследования и через 8 недель после последнего введения исследуемого препарата;

Критерий исключения:

• В когорте 1 — пациенты, которые ранее получали лечение анлотинибом гидрохлоридом или другими антиангиогенными низкомолекулярными ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) в течение 6 месяцев. К участию допускаются пациенты, прекратившие лечение другими антиангиогенными низкомолекулярными ИТК более чем на 6 месяцев; Из когорты 2 и 3 пациенты, получавшие лечение ингибиторами иммунных контрольных точек PD-L1 в первой линии, исключаются, но пациенты, которые получали лечение ингибиторами иммунных контрольных точек PD-1 или CTLA-4 в первой линии, допускаются, если они имеют любой из следующих заболеваний, связанных с иммунитетом, и истории лечения, они исключаются:

  • Иметь какое-либо активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе (например, аутоиммунный гепатит, интерстициальная пневмония, энтерит, васкулит, нефрит, требующие бронходилятаторов для медицинского вмешательства при астме); но к участию допускаются следующие пациенты: витилиго, псориаз, алопеция, не требующие системного лечения, сахарный диабет I типа, который хорошо контролируется, гипотиреоз, при котором функция щитовидной железы нормализуется после заместительной терапии;
  • Если у вас диагностирован иммунодефицит или вы получаете системную кортикостероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии (доза > 10 мг/день преднизолона или других эквивалентных гормонов) и продолжаете использовать его в течение 2 недель до первого введения;
  • Получили любую живую вакцину, аттенуированную вакцину (включая противоинфекционные вакцины, такие как вакцина против гриппа, вакцина против ветряной оспы и т. д.) или инактивированную вакцину в течение 4 недель до включения в исследование и планируете получить живую вакцину/аттенуированную вакцину/инактивированную вакцину во время исследования; использовали системные иммуностимуляторы (включая, помимо прочего, интерферон и IL-2) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения;

В когорте 3 — пациенты, ранее получавшие анлотиниб гидрохлорид или другие антиангиогенные низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) в течение 6 месяцев. К участию допускаются пациенты, прекратившие лечение другими антиангиогенными низкомолекулярными ИТК более чем на 6 месяцев;

• Пациенты, которые получали противоопухолевое лечение традиционной китайской медициной в течение последних двух недель (традиционная китайская медицина содержит следующие лекарственные материалы, такие как Брюса явана, семя коикса, лентинан, кантаридин, кожа жабы, астрагал, софора, угонин, чебула, Икариин и др.), но к участию допускаются пациенты, прекратившие прием противоопухолевого лечения средствами традиционной китайской медицины более чем на две недели;
• Пациенты, получившие ≥1 другого системного системного противоопухолевого лечения (включая, помимо прочего, химиотерапию, иммунотерапию, таргетную терапию и другие схемы системного лечения) после неэффективности лечения, связанного с CLDN18.2. схемное лечение, но разрешается записаться на паллиативное местное лечение (включая лучевую терапию и другие схемы местного лечения) при местных поражениях (нецелевые поражения) > через две недели;
• Пациенты, ранее перенесшие аллогенную трансплантацию костного мозга или трансплантацию органов;
• Врожденный фиброз легких, лекарственная пневмония, организующаяся пневмония или КТ-подтвержденная активная пневмония;
• Пациенты с симптоматическими метастазами в ЦНС и/или карциноматозным менингитом. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему или сдавлением спинного мозга в анамнезе, если они получили лечение и прекратили прием противосудорожных препаратов и стероидов за 4 недели до первого введения исследования и имеют клинически стабильное состояние, могут принять участие в исследовании;
• ≥ периферическая нейропатия 2 степени по NCI CTCAE;
• Инфекция, требующая приема антибиотиков в течение 14 дней до начала исследования;
• Пациенты с костными метастазами с риском развития параплегии;

• Пациенты с любым тяжелым и/или неконтролируемым заболеванием, в том числе:

  • Пациенты с плохим контролем артериального давления, применяющие антигипертензивные препараты (систолическое артериальное давление ≥150 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.); пациенты с ишемией миокарда II степени и выше или инфарктом миокарда, аритмией (в т.ч. интервалом QT ≥480 мс); пациенты с сердечной недостаточностью III-IV степени по критериям NYHA или УЗИ сердца с показателем фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%;
  • Плохо контролируемый диабет (глюкоза в крови натощак (ГБГ) >10 ммоль/л);
  • Анализ мочи предполагает наличие белка в моче ≥++, подтверждено количественное определение белка в суточной моче >1,0 г;
• Получили серьезную операцию (краниотомию, торакотомию или лапаротомию) в течение 4 недель до начала исследования или предположительно потребуется серьезная операция во время лечения в рамках исследования, или недиагностическая операция в течение 4 недель до начала исследования;
• В анамнезе перфорация желудочно-кишечного тракта и/или свищ в течение 6 месяцев до включения в исследование; или история артериальных/венозных тромбоэмболических событий, таких как нарушение мозгового кровообращения (стабильный инфаркт мозга исключен по оценке исследователя), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии;
• Клинически значимый плевральный выпот, включая любой плевральный выпот, который можно обнаружить при физическом осмотре, плевральный выпот, который лечился в прошлом или все еще нуждается в лечении. Могут быть включены пациенты, у которых при визуализации выявлен лишь небольшой объем плеврального выпота, но нет симптомов и которые, по оценке исследователя, не нуждаются в лечении;
• Индекс массы тела (ИМТ) <17,0 кг/м² или потеря веса ≥10% в течение 2 месяцев до скрининга;
• Пациенты, злоупотреблявшие психотропными препаратами в анамнезе и неспособные отказаться от них, или имеющие психические расстройства;
• Больные активным гепатитом В или гепатитом С, ВИЧ-положительные пациенты, больные активным туберкулезом;
• КТ предполагает явные язвенные поражения или скрытую кровь в кале ++ или выше;
• Аномальное кровотечение в анамнезе (за исключением носового кровотечения) в течение 1 месяца до включения в исследование;
• Другие первичные злокачественные опухоли в анамнезе, за исключением следующих: 1) Злокачественные опухоли, полностью ремиттировавшие в течение как минимум 2 лет до включения в исследование и не требующие другого лечения во время исследования; 2) немеланомный рак кожи или злокачественный меланоцитарный невус, прошедшие адекватное лечение и не имеющие признаков рецидива заболевания; 3) карцинома in situ, прошедшая адекватное лечение и не имеющая признаков рецидива заболевания;
• Беременные или кормящие женщины;
• По мнению исследователя, пациентам с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, которые ставят под угрозу безопасность пациента или влияют на завершение пациентом исследования;
• Принимали участие в других исследованиях в течение 30 дней до начала исследования или планировали участвовать в других исследованиях во время исследования.