Anlotinib, TQB2450 (inhibidor de PD-L1) y regímenes de paclitaxel unido a albúmina en el tratamiento de GC/GEJA

Criterios de inclusión:

• Unirse voluntariamente a este estudio, firmar el formulario de consentimiento informado y tener buen cumplimiento;
• Cáncer gástrico avanzado o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica confirmado patológicamente (histológica o citológicamente) con HER2/neu negativo (o estado de HER2/neu poco claro);
• Pacientes en los que ha fracasado el tratamiento de primera línea con CLDN18.2 relacionado régimen (CLDN18.2 los medicamentos incluyen CLDN18.2 monoterapia, CLDN18.2 terapia dual, CLDN18.2 ADC o CLDN18.2 Terapia CART, el régimen de tratamiento incluye CLDN18.2 combinado con quimioterapia o inmunoterapia u otra terapia sistémica) y el tiempo desde el final del último tratamiento con CLDN18.2 relacionado medicamentos es más de dos semanas;
• Según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1, al menos una lesión medible, que se puede medir con precisión en al menos una dirección (es necesario registrar el diámetro máximo) mediante imágenes por resonancia magnética (MRI) o tomografía computarizada. (TC), con el diámetro más largo al inicio del estudio ≥10 mm (si se trata de un ganglio linfático, se requiere que el diámetro corto sea ≥15 mm); las lesiones mensurables no deberían haber recibido tratamiento local como radioterapia (las lesiones en el área de radioterapia anterior, si se confirma que han progresado y cumplen con los criterios RECIST 1.1, también pueden seleccionarse como lesiones diana);
• Pacientes masculinos o femeninos de ≥18 años y ≤75 años;
• Puntuación del estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1;
• Supervivencia esperada ≥3 meses;

• Función adecuada de los órganos, requiriendo los siguientes valores de pruebas de laboratorio en el momento del cribado:

  • Hemoglobina (HB) ≥80 g/l (sin transfusión de sangre en 14 días);
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/L;
  • Recuento de plaquetas (PLT) ≥75×109/L (sin uso de interleucina 11 o TPO dentro de los 14 días);
  • Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥3,0×109/L (sin uso de factor estimulante de granulocitos en los 14 días).
  • Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤1,5 ​​veces el límite superior normal (LSN);
  • ALT y AST ≤2,5 LSN, si hay metástasis hepática, entonces ALT y AST ≤5×LSN;
  • Creatinina (Cr) ≤1,5 ​​LSN o tasa de aclaramiento de creatinina (CCr) ≥60 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault);
  • Función de coagulación adecuada, definida como índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (TP) ≤1,5 ​​veces el LSN;
  • Evaluación por ecografía Doppler: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ límite inferior de lo normal (50%);
  • Espectro de enzimas cardíacas: dentro del rango normal;

• Las mujeres en edad fértil deben tomar medidas anticonceptivas adecuadas desde el cribado hasta 3 meses después de suspender el tratamiento del estudio y deben ser pacientes no lactantes. Prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio, o cumplir con uno de los siguientes criterios para demostrar que no existe riesgo de embarazo:

  • a) Posmenopáusica se define como edad mayor de 50 años y amenorrea durante al menos 12 meses después de suspender toda terapia de reemplazo hormonal exógena;
  • b) También se pueden considerar mujeres menores de 50 años, si presentan amenorrea durante 12 meses o más después de suspender toda terapia hormonal exógena y los niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) están dentro del rango de referencia posmenopáusico de laboratorio. como posmenopáusica;
  • c) Haber sido sometido a una cirugía de esterilización irreversible, incluida histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero excluyendo la ligadura de trompas bilateral; En el caso de los hombres, deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados o haberse sometido a una esterilización quirúrgica durante el ensayo y 8 semanas después de la última administración del fármaco del ensayo;

Criterio de exclusión:

• Para la cohorte 1, pacientes que han recibido previamente tratamiento con clorhidrato de anlotinib u otros inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) de molécula pequeña antiangiogénica en un plazo de 6 meses. Se permite inscribir a los pacientes que hayan suspendido el tratamiento con otros TKI antiangiogénicos de molécula pequeña durante más de 6 meses; Para la cohorte 2 y la cohorte 3, se excluyen los pacientes que han recibido tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario PD-L1 en primera línea, pero se permiten los pacientes que han recibido tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario PD-1 o CTLA-4 en primera línea, si tiene cualquiera de los siguientes antecedentes médicos e historial de tratamiento relacionados con el sistema inmunológico, están excluidos:

  • Tiene alguna enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune (como, entre otras, hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, enteritis, vasculitis, nefritis; que requieran broncodilatadores para la intervención médica del asma); pero se permite la inscripción de los siguientes pacientes: vitíligo, psoriasis, alopecia que no requiere tratamiento sistémico, diabetes tipo I bien controlada, hipotiroidismo que tiene función tiroidea normal después de la terapia de reemplazo;
  • Diagnosticado con inmunodeficiencia o recibiendo terapia con corticosteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora (dosis >10 mg/día de prednisona u otras hormonas equivalentes), y continuar usándola dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración;
  • Recibió cualquier vacuna viva, vacuna atenuada (incluidas vacunas antiinfecciosas, como vacuna contra la influenza, vacuna contra la varicela, etc.) o vacuna inactivada dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción y planea recibir vacuna viva/vacuna atenuada/vacuna inactivada durante el estudio; usó inmunoestimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e IL-2) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio;

Para la cohorte 3, pacientes que hayan recibido previamente clorhidrato de anlotinib u otros inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) de molécula pequeña antiangiogénica en un plazo de 6 meses. Se permite inscribir a los pacientes que hayan suspendido el tratamiento con otros TKI antiangiogénicos de molécula pequeña durante más de 6 meses;

• Pacientes que hayan recibido tratamiento antitumoral con medicina tradicional china en las últimas dos semanas (la medicina tradicional china contiene los siguientes materiales medicinales como Brucea javanica, semilla de Coix, lentinan, cantaridina, piel de sapo, astrágalo, sophora, ugonin, chebula, Icariin, etc.), pero se permite inscribir a los pacientes que hayan dejado de tomar el tratamiento antitumoral con medicina tradicional china durante más de dos semanas;
• Pacientes que han recibido ≥1 otro tratamiento antitumoral sistémico (incluidos, entre otros, quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida y otros regímenes de tratamiento sistémico) después de haber fallado el tratamiento relacionado con CLDN18.2. tratamiento de régimen, pero se permite la inscripción de tratamiento local paliativo (incluida radioterapia y otros regímenes de tratamiento local) para lesiones locales (lesiones no objetivo) > dos semanas después;
• Pacientes que hayan recibido previamente un alotrasplante de médula ósea o un trasplante de órganos;
• Fibrosis pulmonar congénita, neumonía inducida por fármacos, neumonía organizada o neumonía activa confirmada por TC;
• Pacientes con metástasis sintomáticas del sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central o compresión de la médula espinal, si recibieron tratamiento y dejaron de usar anticonvulsivos y esteroides 4 semanas antes de la primera administración del estudio y tienen un desempeño clínicamente estable, pueden inscribirse en el estudio;
• ≥ neuropatía periférica de grado 2 del NCI CTCAE;
• Infección que requiera antibióticos dentro de los 14 días anteriores al inicio del ensayo;
• Pacientes con metástasis óseas con riesgo de paraplejía;

• Pacientes con cualquier enfermedad grave y/no controlada, incluyendo:

  • Pacientes con mal control de la presión arterial que utilizan fármacos antihipertensivos (presión arterial sistólica ≥150 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg); pacientes con isquemia de miocardio de grado II o superior o infarto de miocardio, arritmia (incluido el intervalo QT ≥480 ms); pacientes con insuficiencia cardíaca III-IV según los criterios de la NYHA o una ecografía cardíaca que sugiera una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%;
  • Diabetes mal controlada (glucemia en ayunas (FBG) >10 mmol/L);
  • El análisis de orina sugiere proteína en orina ≥++ y se confirma la cuantificación de proteína en orina de 24 horas >1,0 g;
• Recibió una cirugía mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) dentro de las 4 semanas anteriores al estudio, o se esperaba que necesitara una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio, o cirugía no diagnóstica dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del ensayo;
• Historia de perforación y/o fístula gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción; o antecedentes de eventos tromboembólicos arteriales/venosos, como accidente cerebrovascular (infarto cerebral estable excluido por la evaluación del investigador), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar;
• Derrame pleural clínicamente significativo, incluido cualquier derrame pleural que se pueda encontrar mediante un examen físico, derrame pleural que haya sido tratado en el pasado o que aún necesite tratamiento. Se pueden inscribir pacientes con solo una pequeña cantidad de derrame pleural mostrado por imágenes pero sin síntomas, y que no necesitan tratamiento según la evaluación del investigador;
• Índice de masa corporal (IMC) <17,0 kg/m² o pérdida de peso ≥10 % en los 2 meses anteriores a la evaluación;
• Pacientes con antecedentes de abuso de drogas psicotrópicas y que no pueden dejar de fumar o tienen trastornos mentales;
• Pacientes con hepatitis B o hepatitis C activa, pacientes VIH positivos, pacientes con tuberculosis activa;
• La TC sugiere lesiones ulcerosas definidas o sangre oculta en las heces ++ o superior;
• Historial de sangrado anormal (excepto epistaxis) dentro del mes anterior a la inscripción;
• Antecedentes de otros tumores malignos primarios, excepto los siguientes: 1) Tumores malignos que hayan remitido completamente durante al menos 2 años antes de la inscripción y no requieran otro tratamiento durante el estudio; 2) Cáncer de piel no melanoma o nevo melanocítico maligno que hayan sido tratados adecuadamente y no tengan evidencia de recurrencia de la enfermedad; 3) Carcinoma in situ que haya sido tratado adecuadamente y no tenga evidencia de recurrencia de la enfermedad;
• Pacientes mujeres embarazadas o lactantes;
• A juicio del investigador, pacientes con enfermedades acompañantes graves que pongan en peligro la seguridad del paciente o afecten la finalización del estudio por parte del paciente;
• Participó en otros ensayos dentro de los 30 días anteriores al inicio del ensayo, o planeó participar en otros ensayos durante el ensayo.