Regimi con anlotinib, TQB2450 (inibitore di PD-L1) e paclitaxel legato ad albumina nel trattamento di GC/GEJA

Criterio di inclusione:

• Partecipare volontariamente a questo studio, firmare il modulo di consenso informato e avere una buona compliance;
• Cancro gastrico avanzato o adenocarcinoma della giunzione gastroesofageo confermato patologicamente (istologicamente o citologicamente) HER2/neu-negativo (o stato HER2/neu non chiaro);
• Pazienti che hanno fallito il trattamento di prima linea con CLDN18.2-correlato regime (CLDN18.2 i farmaci includono CLDN18.2 monoterapia, CLDN18.2 doppia terapia, CLDN18.2 ADC o CLDN18.2 Terapia CART, il regime di trattamento include CLDN18.2 in combinazione con chemioterapia o immunoterapia o altra terapia sistemica) e il tempo trascorso dalla fine dell'ultimo trattamento con farmaci correlati a CLDN18.2 i farmaci durano più di due settimane;
• Secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1, almeno una lesione misurabile, che può essere misurata accuratamente in almeno una direzione (il diametro massimo deve essere registrato) mediante risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (CT), con il diametro più lungo al basale ≥ 10 mm (se si tratta di un linfonodo, il diametro corto deve essere ≥ 15 mm); le lesioni misurabili non devono aver ricevuto un trattamento locale come la radioterapia (le lesioni nell'area della precedente radioterapia, se confermate che sono progredite e soddisfano i criteri RECIST 1.1, possono anche essere selezionate come lesioni target);
• Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni e ≤75 anni;
• Punteggio performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1;
• Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi;

• Funzione organica adeguata, che richiede i seguenti valori di test di laboratorio allo screening:

  • Emoglobina (HB) ≥ 80 g/L (nessuna trasfusione di sangue entro 14 giorni);
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L;
  • Conta piastrinica (PLT) ≥75×109/L (nessun utilizzo di interleuchina 11 o TPO entro 14 giorni);
  • Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 3,0×109/L (nessun utilizzo del fattore stimolante i granulociti entro 14 giorni).
  • Bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN);
  • ALT e AST ≤2,5 ULN, se sono presenti metastasi epatiche, allora ALT e AST ≤5×ULN;
  • Creatinina (Cr) ≤1,5 ​​ULN o tasso di clearance della creatinina (CCr) ≥60 ml/min (formula di Cockcroft-Gault);
  • Adeguata funzione della coagulazione, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN;
  • Valutazione ecografica Doppler: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ limite inferiore della norma (50%);
  • Spettro degli enzimi cardiaci: entro il range normale;

• Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive adeguate dallo screening fino a 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio e devono essere pazienti che non allattano. Test di gravidanza su siero o urine negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio, oppure soddisfare uno dei seguenti criteri per dimostrare che non vi è alcun rischio di gravidanza:

  • a) La postmenopausa è definita come età superiore a 50 anni e amenorrea per almeno 12 mesi dopo l'interruzione di tutta la terapia ormonale sostitutiva esogena;
  • b) Possono essere prese in considerazione anche le donne di età inferiore a 50 anni, se l'amenorrea per 12 mesi o più dopo l'interruzione di tutta la terapia ormonale esogena e i livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) rientrano nell'intervallo di riferimento postmenopausale di laboratorio. come in postmenopausa;
  • c) Sono stati sottoposti a un intervento chirurgico di sterilizzazione irreversibile, inclusa l'isterectomia, l'ovariectomia bilaterale o la salpingectomia bilaterale, ma esclusa la legatura bilaterale delle tube; Per gli uomini, devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi adeguati o essersi sottoposti a sterilizzazione chirurgica durante lo studio e 8 settimane dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio;

Criteri di esclusione:

• Per la coorte 1, pazienti che hanno precedentemente ricevuto un trattamento con anlotinib cloridrato o altri inibitori anti-angiogenici della tirosin chinasi a piccole molecole (TKI) entro 6 mesi. Possono arruolarsi i pazienti che hanno interrotto il trattamento con altri TKI anti-angiogenici a piccole molecole per più di 6 mesi; Per la coorte 2 e la coorte 3, i pazienti che hanno ricevuto un trattamento con un inibitore del checkpoint immunitario PD-L1 in prima linea sono esclusi, ma i pazienti che hanno ricevuto un trattamento con un inibitore del checkpoint immunitario PD-1 o CTLA-4 in prima linea sono ammessi, se hanno una qualsiasi delle seguenti anamnesi mediche e trattamenti immuno-correlati, sono esclusi:

  • Avere qualsiasi malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune (come ma non limitato a epatite autoimmune, polmonite interstiziale, enterite, vasculite, nefrite; necessità di broncodilatatori per intervento medico dell'asma); ma possono arruolarsi i seguenti pazienti: vitiligine, psoriasi, alopecia che non richiedono un trattamento sistemico, diabete di tipo I ben controllato, ipotiroidismo con funzione tiroidea normale dopo terapia sostitutiva;
  • Con diagnosi di immunodeficienza o in terapia con corticosteroidi sistemici o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva (dose > 10 mg/die di prednisone o altri ormoni equivalenti) e che continuano ad usarla entro 2 settimane prima della prima somministrazione;
  • Ha ricevuto un vaccino vivo, un vaccino attenuato (compresi vaccini anti-infettivi, come il vaccino antinfluenzale, il vaccino contro la varicella, ecc.) o un vaccino inattivato entro 4 settimane prima dell'arruolamento e ha pianificato di ricevere vaccino vivo/vaccino attenuato/vaccino inattivato durante lo studio; utilizzato immunostimolanti sistemici (inclusi ma non limitati a interferone e IL-2) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio;

Per la coorte 3, pazienti che hanno precedentemente ricevuto anlotinib cloridrato o altri inibitori anti-angiogenici della tirosina chinasi a piccole molecole (TKI) entro 6 mesi. Possono arruolarsi i pazienti che hanno interrotto il trattamento con altri TKI anti-angiogenici a piccole molecole per più di 6 mesi;

• Pazienti che hanno ricevuto un trattamento antitumorale con la medicina tradizionale cinese nelle ultime due settimane (la medicina tradizionale cinese contiene i seguenti materiali medicinali come Brucea javanica, semi di Coix, Lentinan, Cantharidin, Toad skin, Astragalus, Sophora, Ugonin, Chebula, Icariin, ecc.), ma possono arruolarsi i pazienti che hanno sospeso il trattamento antitumorale con la medicina tradizionale cinese per più di due settimane;
• Pazienti che hanno ricevuto ≥1 altro trattamento antitumorale sistemico sistemico (inclusi ma non limitati a chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata e altri regimi di trattamento sistemico) dopo aver fallito il trattamento correlato a CLDN18.2 è consentito l'arruolamento in regime di trattamento, ma è consentito l'arruolamento di trattamenti palliativi locali (compresa la radioterapia e altri regimi di trattamento locale) per lesioni locali (lesioni non bersaglio)> due settimane dopo;
• Pazienti che hanno precedentemente ricevuto trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organi;
• Fibrosi polmonare congenita, polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzata o polmonite attiva confermata dalla TC;
• Pazienti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale o compressione del midollo spinale, se hanno ricevuto un trattamento e hanno interrotto l'uso di anticonvulsivanti e steroidi 4 settimane prima della prima somministrazione dello studio e hanno prestazioni clinicamente stabili, possono arruolarsi nello studio;
• ≥ Neuropatia periferica di grado 2 NCI CTCAE;
• Infezione che richiede antibiotici entro 14 giorni prima dell'inizio della sperimentazione;
• Pazienti con metastasi ossee a rischio di paraplegia;

• Pazienti con qualsiasi malattia grave e/non controllata, tra cui:

  • Pazienti con scarso controllo della pressione arteriosa che utilizzano farmaci antipertensivi (pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg); pazienti con ischemia miocardica di grado II o superiore o infarto miocardico, aritmia (incluso intervallo QT ≥ 480 ms); pazienti con insufficienza cardiaca III-IV secondo i criteri NYHA o esame ecografico cardiaco che suggerisce una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%;
  • Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno (FBG) >10mmol/L);
  • L'analisi delle urine suggerisce proteine ​​urinarie ≥++ e viene confermata la quantificazione delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore > 1,0 g;
• Ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore (craniotomia, toracotomia o laparotomia) entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio, o si prevede che necessiti di un intervento chirurgico maggiore durante il trattamento in studio, o un intervento chirurgico non diagnostico entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio;
• Storia di perforazione e/o fistola gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'arruolamento; o storia di eventi tromboembolici arteriosi/venosi, come accidente cerebrovascolare (infarto cerebrale stabile escluso dalla valutazione del ricercatore), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare;
• Versamento pleurico clinicamente significativo, compreso qualsiasi versamento pleurico riscontrabile mediante esame fisico, versamento pleurico che è stato trattato in passato o necessita ancora di trattamento. Possono essere arruolati pazienti con solo una piccola quantità di versamento pleurico evidenziato dall'imaging ma senza sintomi e che non necessitano di trattamento secondo la valutazione del ricercatore;
• Indice di massa corporea (BMI) <17,0 kg/m² o perdita di peso ≥10% entro 2 mesi prima dello screening;
• Pazienti con una storia di abuso di farmaci psicotropi e incapaci di smettere o affetti da disturbi mentali;
• Pazienti con epatite B o epatite C attiva, pazienti sieropositivi, pazienti con tubercolosi attiva;
• La TC suggerisce lesioni ulcerative definite o presenza di sangue occulto nelle feci ++ o superiore;
• Storia di sanguinamento anomalo (eccetto epistassi) entro 1 mese prima dell'arruolamento;
• Anamnesi di altri tumori maligni primari, ad eccezione dei seguenti: 1) Tumori maligni che sono stati completamente remessi per almeno 2 anni prima dell'arruolamento e che non richiedono altro trattamento durante lo studio; 2) Cancro cutaneo non melanoma o nevo melanocitico maligno che sono stati adeguatamente trattati e non presentano evidenza di recidiva della malattia; 3) carcinoma in situ che è stato adeguatamente trattato e non presenta evidenza di recidiva della malattia;
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento;
• Secondo il giudizio del ricercatore, pazienti con gravi malattie concomitanti che mettono in pericolo la sicurezza del paziente o influenzano il completamento dello studio da parte del paziente;
• Partecipazione ad altri studi entro 30 giorni prima dell'inizio dello studio o pianificazione di partecipare ad altri studi durante lo studio.