安罗替尼、TQB2450（PD-L1 抑制剂）和白蛋白结合紫杉醇方案治疗 GC/GEJA

纳入标准：

• 自愿参加本研究，签署知情同意书，并具有良好的依从性；
• 病理学（组织学或细胞学）证实的HER2/neu阴性（或HER2/neu状态不清楚）晚期胃癌或胃食管连接部腺癌；
• CLDN18.2相关一线治疗失败的患者 方案（CLDN18.2 药物包括CLDN18.2 单一疗法，CLDN18.2 双重疗法，CLDN18.2 ADC 或 CLDN18.2 CART疗法，治疗方案包括CLDN18.2 联合化疗或免疫治疗或其他全身治疗）以及距离最后一次CLDN18.2相关治疗结束的时间 用药时间超过两周；
• 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版，至少有一个可测量的病灶，可以通过磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描在至少一个方向上精确测量（需要记录最大直径） （CT），基线最长径≥10mm（如果是淋巴结，则要求短径≥15mm）；可测量病灶不应接受过放疗等局部治疗（既往放疗区域内的病灶，若确认有进展并符合RECIST 1.1标准，也可以选择为目标病灶）；
• 年龄≥18岁且≤75岁的男性或女性患者；
• 东部肿瘤合作组（ECOG）体能状态（PS）评分：0-1；
• 预期生存≥3个月；

• 足够的器官功能，在筛选时需要以下实验室测试值：

  • 血红蛋白（HB）≥80g/L（14天内未输血）；
  • 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L；
  • 血小板计数（PLT）≥75×109/L（14天内未使用白细胞介素11或TPO）；
  • 白细胞计数（WBC）≥3.0×109/L（14天内未使用粒细胞刺激因子）。
  • 血清总胆红素（TBIL）≤正常上限（ULN）1.5倍；
  • ALT和AST≤2.5ULN，如果有肝转移，则ALT和AST≤5×ULN；
  • 肌酐（Cr）≤1.5 ULN或肌酐清除率（CCr）≥60ml/min，（Cockcroft-Gault公式）；
  • 足够的凝血功能，定义为国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5倍ULN；
  • 多普勒超声评估：左心室射血分数（LVEF）≥正常下限（50%）；
  • 心肌酶谱：在正常范围内；

• 育龄妇女必须从筛查到停止研究治疗后 3 个月采取适当的避孕措施，并且必须是非哺乳期患者。 入组前7天内血清或尿液妊娠检测阴性，或符合以下标准之一，证明不存在妊娠风险：

  • a) 绝经后定义为年龄超过 50 岁且停止所有外源激素替代治疗后闭经至少 12 个月；
  • b) 50岁以下的女性，如果停止所有外源激素治疗后闭经12个月或以上，且黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）水平在实验室绝经后参考范围内，也可考虑绝经后；
  • c) 接受过不可逆绝育手术，包括子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术，但不包括双侧输卵管结扎术；对于男性，必须同意在试验期间以及最后一次服用试验药物后8周内使用适当的避孕方法或接受过绝育手术；

排除标准：

• 对于队列1，先前在6个月内接受过盐酸安罗替尼治疗或其他抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的患者。 停止其他抗血管生成小分子TKI治疗6个月以上的患者允许入组；对于队列2和队列3，排除接受过一线PD-L1免疫检查点抑制剂治疗的患者，但允许接受过一线PD-1或CTLA-4免疫检查点抑制剂治疗的患者，如果有以下任何一种免疫相关病史和治疗史者，被排除：

  • 患有任何活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史（例如但不限于自身免疫性肝炎、间质性肺炎、肠炎、血管炎、肾炎；需要支气管扩张剂进行哮喘医疗干预）；但以下患者允许入组：不需要全身治疗的白癜风、银屑病、脱发、控制良好的I型糖尿病、替代治疗后甲状腺功能正常的甲减患者；
  • 诊断患有免疫缺陷或正在接受全身性皮质类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗（泼尼松或其他等效激素剂量>10mg/天），并在首次给药前2周内继续使用；
  • 入组前4周内接种过任何活疫苗、弱毒疫苗（包括抗感染疫苗，如流感疫苗、水痘疫苗等）或灭活疫苗，并计划在研究期间接种活疫苗/弱毒疫苗/灭活疫苗；研究治疗开始前2周内使用过全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和IL-2）；

对于队列 3，先前在 6 个月内接受过盐酸安罗替尼或其他抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的患者。 停止其他抗血管生成小分子TKI治疗6个月以上的患者允许入组；

• 两周内接受过中药抗肿瘤治疗的患者（中药含鸦胆子、薏苡仁、香菇多糖、斑蝥素、蟾蜍皮、黄芪、苦参、乌公素、车厘子、淫羊藿苷等），但停止服用中药抗肿瘤治疗两周以上的患者允许入组；
• CLDN18.2相关失败后接受过≥1次其他系统性抗肿瘤治疗（包括但不限于化疗、免疫治疗、靶向治疗等全身治疗方案）的患者 方案治疗，但局部病灶（非靶病灶）>两周后进行姑息性局部治疗（包括放疗等局部治疗方案）可入组；
• 既往接受过异体骨髓移植或器官移植的患者；
• 先天性肺纤维化、药物性肺炎、机化性肺炎或CT确诊的活动性肺炎；
• 患有有症状的中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎的患者。 有中枢神经系统转移或脊髓压迫病史的患者，如果在首次研究给药前4周已接受治疗并停止使用抗惊厥药和类固醇且临床表现稳定，则可以参加研究；
• ≥ NCI CTCAE 2 级周围神经病变；
• 试验开始前14天内出现需要使用抗生素的感染；
• 存在截瘫风险的骨转移患者；

• 患有任何严重和/不受控制的疾病的患者，包括：

  • 使用降压药物血压控制不佳的患者（收缩压≥150mmHg或舒张压≥100mmHg）；患有II级或以上心肌缺血或心肌梗死、心律失常（包括QT间期≥480ms）的患者；根据 NYHA 标准或心脏超声检查提示左心室射血分数 (LVEF) <50% 的 III-IV 型心力衰竭患者；
  • 糖尿病控制不佳（空腹血糖（FBG）>10mmol/L）；
  • 尿液分析提示尿蛋白≥++，且24小时尿蛋白定量>1.0g确诊；
• 研究前4周内接受过重大手术（开颅手术、开胸手术或剖腹手术），或预计在研究治疗期间需要进行重大手术，或试验开始前4周内接受过非诊断性手术；
• 入组前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史；或动/静脉血栓栓塞事件史，如脑血管意外（经研究者评估排除稳定型脑梗塞）、深静脉血栓和肺栓塞；
• 有临床意义的胸腔积液，包括通过体检发现的任何胸腔积液、过去已经治疗过或仍需要治疗的胸腔积液。 影像学显示仅有少量胸腔积液但无症状且研究者评估不需要治疗的患者可以入组；
• 体重指数（BMI）<17.0 kg/m²或筛选前2个月内体重减轻≥10%；
• 有精神类药物滥用史且无法戒除或有精神障碍的患者；
• 活动性乙型肝炎或丙型肝炎患者、HIV阳性患者、活动性肺结核患者；
• CT提示明确溃疡病灶，或大便潜血++以上；
• 入组前1个月内有异常出血史（鼻衄除外）；
• 有其他原发性恶性肿瘤病史，以下情况除外： 1）入组前至少2年已完全缓解且研究期间不需要其他治疗的恶性肿瘤； 2）经过充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性黑色素痣； 3) 已得到充分治疗且无疾病复发证据的原位癌；
• 怀孕或哺乳期女性患者；
• 根据研究者的判断，患有危及患者安全或影响患者完成研究的严重伴随疾病的患者；
• 试验开始前30天内参加过其他试验，或计划在试验期间参加其他试验。