Anlotinib, TQB2450 (inhibitor PD-L1) a paklitaxelové režimy vázané na albumin v léčbě GC/GEJA

Kritéria pro zařazení:

• Dobrovolně se zapojte do této studie, podepište formulář informovaného souhlasu a dodržujte řádné dodržování;
• Patologicky (histologicky nebo cytologicky) potvrzený HER2/neu-negativní (nebo HER2/neu stav nejasný) pokročilý karcinom žaludku nebo adenokarcinom gastroezofageální junkce;
• Pacienti, u kterých selhala léčba první linie související s CLDN18.2 režim (CLDN18.2 léky zahrnují CLDN18.2 monoterapie, CLDN18.2 duální terapie, CLDN18.2 ADC nebo CLDN18.2 CART terapie, léčebný režim zahrnuje CLDN18.2 v kombinaci s chemoterapií nebo imunoterapií nebo jinou systémovou terapií) a dobu od ukončení poslední léčby související s CLDN18.2 léky je více než dva týdny;
• Podle Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verze 1.1 alespoň jedna měřitelná léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom směru (je třeba zaznamenat maximální průměr) zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) nebo počítačovou tomografií (CT), s nejdelším průměrem na začátku ≥10 mm (pokud se jedná o lymfatické uzliny, požaduje se, aby krátký průměr byl ≥15 mm); měřitelné léze by neměly být lokálně léčeny, jako je radioterapie (léze v oblasti předchozí radioterapie, pokud se potvrdí, že progredovaly a splňují kritéria RECIST 1.1, mohou být také vybrány jako cílové léze);
• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥18 let a ≤75 let;
• skóre výkonnosti (PS) východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG): 0-1;
• Očekávané přežití ≥3 měsíce;

• Přiměřená funkce orgánů vyžadující při screeningu následující laboratorní hodnoty:

  • Hemoglobin (HB) ≥80 g/l (bez krevní transfuze do 14 dnů);
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l;
  • Počet krevních destiček (PLT) ≥75×109/l (bez použití interleukinu 11 nebo TPO během 14 dnů);
  • Počet bílých krvinek (WBC) ≥3,0×109/l (nepoužití faktoru stimulujícího granulocyty během 14 dnů).
  • Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤1,5násobek horní hranice normálu (ULN);
  • ALT a AST ≤ 2,5 ULN, pokud jsou metastázy v játrech, pak ALT a AST ≤ 5× ULN;
  • Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN nebo rychlost clearance kreatininu (CCr) ≥ 60 ml/min, (Cockcroft-Gaultův vzorec);
  • Adekvátní koagulační funkce, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5krát ULN;
  • Dopplerovské ultrazvukové hodnocení: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ dolní hranice normy (50 %);
  • Spektrum srdečních enzymů: v normálním rozmezí;

• Ženy ve fertilním věku musí používat vhodná antikoncepční opatření od screeningu do 3 měsíců po ukončení studijní léčby a musí jít o nekojící pacientky. Sérový nebo močový těhotenský test negativní do 7 dnů před zařazením do studie nebo splnění jednoho z následujících kritérií pro prokázání, že neexistuje riziko těhotenství:

  • a) Postmenopauza je definována jako věk nad 50 let a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení veškeré exogenní hormonální substituční terapie;
  • b) Ženy mladší 50 let, pokud amenorea po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení veškeré exogenní hormonální terapie a hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) jsou v laboratorním postmenopauzálním referenčním rozmezí jako postmenopauzální;
  • c) podstoupili ireverzibilní sterilizační operaci, včetně hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální salpingektomie, ale s výjimkou bilaterální tubární ligace; U mužů musí souhlasit s použitím vhodných metod antikoncepce nebo se podrobit chirurgické sterilizaci během studie a 8 týdnů po posledním podání zkušebního léku;

Kritéria vyloučení:

• V kohortě 1 pacienti, kteří dříve dostávali léčbu anlotinib hydrochloridem nebo jiné antiangiogenní inhibitory tyrosinkinázy s malou molekulou (TKI) během 6 měsíců. Pacienti, kteří ukončili léčbu jinými antiangiogenními malomolekulárními TKI na více než 6 měsíců, se mohou zapsat; Z kohorty 2 a kohorty 3 jsou vyloučeni pacienti, kteří podstoupili léčbu inhibitorem imunitního kontrolního bodu PD-L1 v první linii, ale pacienti, kteří v první linii podstoupili léčbu inhibitorem kontrolního bodu imunitního systému PD-1 nebo CTLA-4, jsou povoleni, pokud mají některou z následujících imunitně podmíněných anamnéz a anamnézy léčby, jsou vyloučeni:

  • Máte jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze (jako je, ale bez omezení, autoimunitní hepatitida, intersticiální pneumonie, enteritida, vaskulitida, nefritida; vyžadující bronchodilatanci pro lékařskou intervenci astmatu); ale mohou se zapsat následující pacienti: vitiligo, psoriáza, alopecie, která nevyžadují systémovou léčbu, diabetes typu I, který je dobře kontrolován, hypotyreóza, která má normální funkci štítné žlázy po substituční léčbě;
  • s diagnózou imunodeficience nebo léčených systémovými kortikosteroidy nebo jakoukoli jinou formou imunosupresivní léčby (dávka >10 mg/den prednisonu nebo jiných ekvivalentních hormonů) a pokračující v užívání během 2 týdnů před prvním podáním;
  • Obdrželi jakoukoli živou vakcínu, oslabenou vakcínu (včetně protiinfekčních vakcín, jako je vakcína proti chřipce, vakcína proti planým neštovicím atd.) nebo inaktivovanou vakcínu během 4 týdnů před zařazením do studie a plánovali příjem živé vakcíny/oslabené vakcíny/inaktivované vakcíny během studie; užívali systémové imunostimulanty (včetně, ale bez omezení, interferonu a IL-2) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby;

V kohortě 3 pacienti, kteří dříve dostávali anlotinib hydrochlorid nebo jiné antiangiogenní inhibitory tyrosinkinázy s malou molekulou (TKI) během 6 měsíců. Pacienti, kteří ukončili léčbu jinými antiangiogenními malomolekulárními TKI na více než 6 měsíců, se mohou zapsat;

• Pacienti, kteří v posledních dvou týdnech podstoupili protinádorovou léčbu tradiční čínskou medicínou (tradiční čínská medicína obsahuje následující léčivé materiály jako Brucea javanica, Coix seed, Lentinan, Cantharidin, Kůže ropuchy, Astragalus, Sophora, Ugonin, Chebula, Icariin atd.), ale mohou se zapsat pacienti, kteří přestali užívat protinádorovou léčbu tradiční čínskou medicínou déle než dva týdny;
• Pacienti, kteří dostali ≥ 1 jinou systémovou systémovou protinádorovou léčbu (včetně, ale bez omezení na ně, chemoterapie, imunoterapie, cílené terapie a dalších režimů systémové léčby) po selhání souvisejících s CLDN18.2 režimová léčba, ale paliativní lokální léčba (včetně radioterapie a jiných lokálních léčebných režimů) pro lokální léze (necílové léze) >o dva týdny později je povoleno zařadit se;
• Pacienti, kteří dříve podstoupili alogenní transplantaci kostní dřeně nebo transplantaci orgánů;
• vrozená plicní fibróza, pneumonie vyvolaná léky, organizující se pneumonie nebo aktivní pneumonie potvrzená CT;
• Pacienti se symptomatickými metastázami centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitidou. Do studie se mohou přihlásit pacienti s anamnézou metastáz do centrálního nervového systému nebo kompresí míchy, pokud byli léčeni a přestali používat antikonvulziva a steroidy 4 týdny před prvním podáním studie a mají klinicky stabilní výkon;
• ≥ NCI CTCAE stupeň 2 periferní neuropatie;
• Infekce vyžadující antibiotika během 14 dnů před zahájením studie;
• Pacienti s kostními metastázami s rizikem paraplegie;

• Pacienti s jakýmkoli závažným a/nekontrolovaným onemocněním, včetně:

  • Pacienti se špatnou kontrolou krevního tlaku užívající antihypertenziva (systolický krevní tlak ≥150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg); pacienti s ischemií myokardu II. nebo vyšším stupněm nebo s infarktem myokardu, arytmií (včetně QT intervalu ≥480 ms); pacienti se srdečním selháním III-IV podle kritérií NYHA nebo ultrazvukovým vyšetřením srdce naznačujícím ejekční frakci levé komory (LVEF) < 50 %;
  • Špatně kontrolovaný diabetes (glykémie nalačno (FBG) >10 mmol/l);
  • Analýza moči naznačuje protein v moči ≥++ a 24hodinová kvantifikace proteinu v moči >1,0 g je potvrzena;
• podstoupili velký chirurgický zákrok (kraniotomii, torakotomii nebo laparotomii) během 4 týdnů před studií nebo se u nich předpokládá nutnost velkého chirurgického zákroku během studijní léčby nebo nediagnostický chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením studie;
• Anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo píštěle během 6 měsíců před zařazením; nebo anamnéza arteriálních/venózních tromboembolických příhod, jako je cerebrovaskulární příhoda (stabilní mozkový infarkt vyloučený výzkumným pracovníkem), hluboká žilní trombóza a plicní embolie;
• Klinicky významný pleurální výpotek, včetně jakéhokoli pleurálního výpotku, který lze zjistit fyzikálním vyšetřením, pleurální výpotek, který byl v minulosti léčen nebo stále potřebuje léčbu. Mohou být zařazeni pacienti s pouze malým množstvím pleurálního výpotku prokázaného zobrazením, ale bez příznaků, a kteří podle hodnocení výzkumníka nepotřebují léčbu;
• Index tělesné hmotnosti (BMI) <17,0 kg/m² nebo úbytek hmotnosti ≥10 % během 2 měsíců před screeningem;
• Pacienti s anamnézou zneužívání psychotropních drog a neschopní přestat kouřit nebo mají duševní poruchy;
• Pacienti s aktivní hepatitidou B nebo hepatitidou C, HIV pozitivní pacienti, pacienti s aktivní tuberkulózou;
• CT naznačuje definitivní ulcerativní léze nebo okultní krev ve stolici ++ nebo vyšší;
• Anamnéza abnormálního krvácení (kromě epistaxe) během 1 měsíce před zařazením;
• Anamnéza jiných primárních maligních nádorů, kromě následujících: 1) Maligní nádory, které byly zcela remitovány po dobu alespoň 2 let před zařazením a nevyžadují jinou léčbu během studie; 2) nemelanomový karcinom kůže nebo maligní melanocytární névus, které byly adekvátně léčeny a nemají žádné známky recidivy onemocnění; 3) Karcinom in situ, který byl adekvátně léčen a nemá žádné známky recidivy onemocnění;
• Těhotné nebo kojící pacientky;
• Podle úsudku výzkumníka pacienti se závažnými doprovodnými chorobami, které ohrožují bezpečnost pacienta nebo ovlivňují pacientovo dokončení studie;
• Účast na jiných studiích do 30 dnů před zahájením studie nebo plánují účast na jiných studiích během studie.